Az autoimmun betegségek multifaktoriális patogenezisét széles körben megerősítették, sőt, számos bizonyíték hangsúlyozza a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatását az autoimmunitás kialakulásának meghatározásában. Az egypetéjű ikrek között a kétpetéjű ikrekhez vagy más testvérekhez képest magasabb egyezőségi arány megerősítette a genetikai tényezők szerepét számos autoimmun betegség patogenezisében. A közelmúltban a genom-széles körű asszociációs vizsgálatok lehetővé tették számos olyan genetikai lokusz azonosítását, amely nemcsak a betegségre való hajlamhoz, hanem specifikus klinikai manifesztációkhoz vagy kimenetelhez is kapcsolódik . Az autoimmun betegségekkel összefüggésbe hozott gének által kódolt fehérjék számos gyulladásos mechanizmusban vesznek részt, mint például az antigénprezentáció, az I. típusú interferon, a Toll-szerű receptor és az NF-κB jelátvitel, a B- és T-sejtek működése, az apoptózis, valamint a sejttörmelék és az immunkomplexek eltávolítása . A genetikai variánsok változásokat idézhetnek elő a fehérjékben a termelési sebesség és a funkció tekintetében, a kapcsolódó folyamatokban bekövetkező lehetséges változásokkal. Ráadásul a különböző autoimmun betegségek ugyanazokkal a genetikai módosításokkal függenek össze, ami a tolerancia elvesztésének és az autoimmunitás indukciójának közös genetikai útvonalára utal.
A jelen különszám 2 áttekintést és 12 kutatási cikket tartalmaz, amelyek az autoimmun betegségekre való fogékonyságot és fenotípust meghatározó genetikai tényezőkkel kapcsolatos szempontokra összpontosítanak. Érdekes módon a klasszikus autoimmun betegségek, mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a Sjögren-szindróma (SjS) mellett más betegségeket is vizsgáltak, ami még izgalmasabbá teszi ezt a különszámot. A genetika és az autoimmunitás széles spektrumát vizsgálva a HLA-DRB1 allélok szerepét értékelték a különböző autoimmun betegségekben érintett betegek nagyszámú kohorszában, azonosítva az egyes allélek és a különböző betegségek közötti összefüggéseket, valamint a HLA-DRB13 alulreprezentáltságát valamennyi vizsgált betegségben . Egy nemrégiben megjelent tanulmány megerősítette a HLA-DRB13 ilyen szerepét, és kimutatta, hogy egyes allélok az ACPA-pozitív RA-val szembeni védelemmel járnak együtt, de nem járnak jelentős védelemmel az ACPA-val szemben RA nélküli egyéneknél. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a HLA-DRB13 elsősorban az ACPA-pozitív RA kialakulását befolyásolja az ACPA-pozitív, nem RA-s egyéneknél .
A különszámban továbbá érdekes értékelést találunk az elsőfokú rokonok családi aggregációjáról, valamint az autoimmun betegségekkel jelentkező családok szegregációs elemzéséről. A poliautoimmunitás és a többszörös autoimmun szindróma függő tulajdonságnak tűnik, míg a nem, az életkor és a betegség kialakulásának kora egymással összefüggő tényezők, amelyek szintén befolyásolják az autoimmunitást.
Öt tanulmány foglalkozott a genetikai tényezők szerepével az SLE hajlamában és fenotípusában. Különösen a gamma-aminovajsav receptor pi alegység (GABRP) gén polimorfizmusai, a neurológiai betegségek és az SLE-érzékenység közötti összefüggést vizsgálták, és jelentős különbségeket tártak fel a genotípusok gyakorisága (rs929763, rs732157 és rs3805455) tekintetében az SLE-betegek körében a kontrollcsoporthoz képest. A ciklikus AMP-reagáló elem modulátor α (CREMα) polimorfizmusok SLE-érzékenységben betöltött szerepére vonatkozóan ebben a számban találtak először bizonyítékot. A CREM fehérjék a nukleáris transzkripciós faktorok leucin cipzár fehérje szupercsaládjának tagjai, és a cAMP-mediált jelátvitel szabályozóiként működnek. Az SLE-betegek T-sejtjeiben a CREMα overexpresszióját bizonyító bizonyítékokból kiindulva úgy tűnik, hogy specifikus CREMα SNP-k (rs2295415, rs1057108) kapcsolatban állnak az SLE-érzékenységgel.
A genetikai tényezők nemcsak az SLE-érzékenységgel, hanem a betegség specifikus fenotípusaival is összefüggésbe hozhatók: az eddig közzétett adatok kis kohorszok elemzéséből származnak, ami nem tett lehetővé meggyőző eredményeket. Figyelemre méltó, hogy az e kapcsolatról eddig megjelent tanulmányok többsége a genetikai tényezőknek a vese manifesztációkat meghatározó hatására összpontosított. Ebben a különszámban az ATG5 SNP-k és a lupus nephritis közötti kapcsolatra utalnak, új szisztémagenetikai megközelítéssel.
Mellett a B szabályozó sejtek expanziója SLE-s betegeknél érdekes téma. Ezt a sejtalcsoportot, amelyet az IL-10 magas expressziója jellemez, megnövekedettnek találták SLE-betegekben, és korrelációt mutattak ki a betegség aktivitásával. Ez az eredmény arra utal, hogy e sejtek expanziója a szabályozó immunválaszok kísérletét jelentheti az öntolerancia fenntartására és az SLE betegség aktivitásának elnyomására. Más szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségeket is összefüggésbe hoztak genetikai tényezőkkel. Az SjS és az SjS-hez kapcsolódó limfomagenezisben a Sjögren-kórt a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) lókusz genetikai variánsaival hozták összefüggésbe. Ezenkívül az MHC-lokuszon kívüli genetikai variánsokat is leírtak, például az I. típusú interferon útvonal génjeit, az NF-κB jelátvitelt, a B- és T-sejtek működését és a metilációs folyamatokat érintő géneket.
Két további tanulmányban értékelték a gyermekkori autoimmun betegségeket, például a juvenilis idiopátiás artritiszt (JIA) és az autoimmun hepatitiszt (AIH). A JIA-betegek rossz prognózisa és a TRAF1/C5 génlókusz között összefüggést feltételeztek, bár nagyobb vizsgálatokra van szükség ennek az eredménynek a megerősítéséhez. Továbbá értékelték az IL-13, IL-4RA és HLA-DRB1 polimorfizmusok szerepét az AIH I. típusában, és összefüggést azonosítottak a specifikus genetikai variánsokkal.
Egy másik májbetegségben, a primer szklerotizáló kolangitisben (PSC) a szulfotranszferáz 2A1 (SULT2A1) enzim expresszióját becsülték meg, és megállapították a SULT2A1 expressziójának módosulását, ami valószínűleg összefügg a károsodott hepatoprotekcióval. Továbbá a miRNS-analízis a miR-378a-5p szerepére utalt a SULT2A1 expressziójában.
Nagyszámú SNP-t vizsgáltak nagy populációban a korábban a bőr autoimmun betegség plakkos pikkelysömörével (PS) összefüggésbe hozott génekben. Az I. típusú (korai kezdetű, <40 év) és a II. típusú (késői kezdetű, ≥40 év) PS megkülönböztetése a korai kezdetű és a CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 és HLA-B/MICA gének polimorfizmusai közötti összefüggést mutatott ki. Ezenkívül szignifikáns összefüggést azonosítottak a betegség kezdetén betöltött életkor és a PSORS6, TNF-, FCGR2A, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 és CCHCR1 génváltozatai között is. Ezek az adatok a genetikai tényezők szerepére utaltak a plakkos pikkelysömörben szenvedő betegeknél a betegség kezdetének életkorát meghatározó tényezőkben.
Egy másik szervspecifikus autoimmun betegséget, az uveitist is vizsgálták a betegség és az IL-6 génpolimorfizmus és a HLA-B27 közötti kölcsönhatás szempontjából. Az rs1800795 minor allél szignifikánsan nagyobb gyakoriságát azonosították az intermedier uveitisben szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest, ami az IL-6 mint terápiás célpont szerepére utal a HLA-B27-hez társuló uveitisben szenvedő betegeknél. Végül, de nem utolsósorban 235 hemokromatózis próbaidős személyen végeztek vizsgálatot, amely kimutatta az autoimmun állapotok jelenlétét az alanyok nagy százalékában, a leggyakoribb a Hashimoto-thyreoiditis volt. Figyelemre méltó, hogy az autoimmunitás kockázata ebben a forgatókönyvben nem volt összefüggésben egyetlen HLA-haplotípussal sem.
Összefoglalva, a jelen különszám érdekes adatokat közöl a különböző szisztémás és szervspecifikus autoimmun betegségekkel kapcsolatos genetikai tényezőkről, értékelve a genetikai hatást mind a betegségre való fogékonyságra, mind a betegség fenotípusára. Feltűnő, hogy sürgősen szükség van további, nagy kohorszokat felhasználó vizsgálatokra, amelyek bővítik ismereteinket, mivel jelenleg becslések szerint az autoimmun betegségekre való hajlamhoz hozzájáruló genetikai tényezőknek csak mintegy 15%-át azonosították. Ezenkívül a genetikai asszociációs vizsgálatok mellett funkcionális elemzéseket is el kell végezni, amelyek célja az egyes tényezők mechanisztikus szerepének feltárása. Az új technikák, beleértve az újgenerációs szekvenálási vizsgálatokat is, tovább fognak hozzájárulni és bővíteni az autoimmunitás genetikai alapjainak megértéséhez.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.