Az immunterápiás gyógyszerek vadonatúj csoportja meghosszabbítja a melanoma túlélési esélyeit

Amikor Jedd Wolchok 20 évvel ezelőtt elkezdett a melanoma területén dolgozni, az előrehaladott betegségben szenvedő betegek átlagos várható élettartama hat-hét hónap volt.

Most a váróterme tele van olyan emberekkel, akik a harmadik vagy negyedik év utánkövetésre jönnek vissza, és megosztják túlélési történeteiket az újonnan diagnosztizáltakkal, reményt adva ott, ahol egy évtizeddel ezelőtt még kevés volt.

“Ez érzékelteti a dolog emberi hatását” – mondja Wolchok, az orvosi onkológus és a New York-i Memorial Sloan Kettering Rákközpont Parker Institute for Cancer Immunotherapy igazgatója, aki a Nature Indexen a rákkutatási eredmények tekintetében az ötödik helyen áll.

Transformatív kezelés

A melanoma túlélési arányaiban bekövetkezett változás mögött a checkpoint-gátlóknak nevezett gyógyszercsoport áll, amelyek közül az elsőt kilenc évvel ezelőtt engedélyezték. Az ellenőrzőpont-gátlók a rákellenes immunterápia egy formája – olyan kezelések, amelyek serkentik az immunválaszt a rákos sejtekkel szemben. Az ellenőrzőpont-gátlók nem a rák immunterápiájának első formája, de eddig a legsikeresebbek közé tartoznak, különösen a melanoma esetében. Nagy hatásuk van a tüdő- és húgyúti rákos megbetegedésekben is. “A melanoma a legérzékenyebb ráktípus a kontrollpont-gátlókra” – mondja James Larkin, a londoni Royal Marsden Kórház orvosi onkológusa. De senki sem tudja biztosan, hogy miért. Egyes betegek jól reagálnak az ellenőrzőpont-gátlókra, mások viszont egyáltalán nem reagálnak, szintén még nem tisztázott okokból.

A kontrollpont-gátlók úgy működnek, hogy megakadályozzák, hogy a daganatsejtek eltérítsék, és így elkerüljék azt a sejtes immunválaszt, amelynek el kellene őket pusztítania. Felfedezésükre az 1990-es évek végén került sor, amikor két amerikai és japán kutatócsoport felfedezett egy sor olyan kölcsönhatást a sejtfelszíni receptorok és fehérjék között, amelyek az immunrendszer T-sejtjeinek halálához vezettek.

A T-sejtek azok a sejtek, amelyek normális esetben a rák és más fenyegetések ellen vezetnék a támadást. Felszínükön van egy PD-1 (programozott sejthalál fehérje 1) nevű receptor. Amikor ez a receptor érintkezik, a T-sejtet felszakadásra készteti – ez egyike a sok ellenőrző pontnak, amelyek azért alakultak ki, hogy megakadályozzák az immunrendszer túlreagálását.

A fehérje, amely érintkezik ezzel a receptorral, a PD-L1 (PD ligand 1). Kiderült, hogy sok emberi rákos megbetegedés is termel PD-L1-et, azt a tényezőt, amelyet a daganatok arra használnak, hogy eltérítsék az ellenőrzőpontot, és bekapcsolják a T-sejt halálreceptort, hogy leállítsák az ellenük adott választ.

A tudósok kimutatták, hogy ennek a daganat által eltérített ellenőrzőpontnak a gátlása felszabadíthatja az immunválaszt a daganat ellen.

A sense of possibility

Az első ellenőrzőpont-gátló gyógyszert, az ipilimumabot 2011 márciusában hagyta jóvá az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatóság az olyan melanoma kezelésére, amely már elterjedt vagy sebészileg nem kezelhető. Összehasonlítva a melanoma elleni vakcinával, amely maga is egy új, kipróbálás alatt álló terápiás megközelítés, a gyógyszer jelentősen javította a túlélési arányokat. Bár csak minden ötödik betegből körülbelül egynél vált be, az előnyök ezeknél a betegeknél drámaiak voltak, mondja Larkin. “Akkor már tényleg éreztük a lehetőségeket.”

Az pilimumabot 2014 szeptemberében követte a pembrolizumab, majd alig három hónappal később a nivolumab. Ezek mindegyike, valamint az újabb ellenőrzőpont-gátlók ma már széles körben használatosak, bár a betegek számára drágák, különösen az állami egészségbiztosítási rendszerrel nem rendelkező országokban. Egy kúra intravénás ellenőrzőpont-gátló terápia évente 150 000-250 000 dollárba kerülhet.

Az ellenőrzőpont-gátló terápia eddigi leglátványosabb eredményei két különböző ellenőrzőpont-gátlót, például az ipilimumabot és a nivolumabot kombináló vizsgálatokból származnak. Larkin és Wolchok egyaránt részt vettek a CheckMate 067 vizsgálatban, amely 2013 júliusában kezdődött, és 945 előrehaladott, kezeletlen melanomában szenvedő embernél hasonlította össze az ipilimumabot önmagában a nivolumabbal, illetve az ipilimumab plusz nivolumabbal.

“Ez egy vakkísérlet volt, tehát nem tudtuk, hogy a betegek melyik kezelést kapják” – mondja Larkin. “És igazán szembetűnő volt, hogy néhány beteg, akinek tünetei voltak vagy elég beteg volt, nagyon-nagyon gyorsan javult, amit korábban soha nem láttunk.”

A kombináció annyira sikeres volt, hogy a New England Journal of Medicine-ben 2019 végén megjelent tanulmány szerint a betegek 52%-a élt öt év után, szemben az egyedül nivolumabot kapó betegek 44%-ával és az egyedül ipilimumabot kapó betegek 26%-ával (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Mint a klinikai vizsgálatoknál gyakran, az ellenőrzőpont-gátlókat először a legsúlyosabban érintett betegeken tesztelték, azokon, akiknek a rákja műtéttel nem volt kezelhető, vagy a meglévő kezelések ellenére is terjedt. De mivel minden egyes új vizsgálat soha nem látott túlélési arányokat mutatott, felmerült a kérdés, hogy ezeket a gyógyszereket a betegség korábbi szakaszában, még a betegség terjedése előtt kellene-e alkalmazni.

Grant McArthur, orvosi onkológus, az ausztráliai Melbourne-ben található Peter MacCallum Cancer Centre molekuláris onkológiai laboratóriumának vezetője szerint az ellenőrzőpont-gátlók paradigmaváltást hoztak a melanoma kezelésében. “Olyan betegeket látunk, akik korábban nagy, bonyolult, jelentős morbiditással járó sebészeti beavatkozásokon estek volna át, akik most az immunrendszer ellenőrzőpont-gátlóival kezdenek” – mondja. “Most először merül fel az az elképzelés, hogy az immunterápia helyettesítheti a műtétet.”

Ez nem csak jó hír. Az ellenőrzőpont-gátlók néhány potenciálisan súlyos mellékhatással járnak, sok esetben a túlzottan aktív immunválasz eredményeként, amely a bél, a tüdő, a szív, a bőr és más szervek gyulladásához kapcsolódik. És az előrehaladott betegségben szenvedő betegek mintegy fele nem reagál olyan látványosan vagy egyáltalán nem reagál az ellenőrzőpont-gátlókra.

Egy részük tovább él, mint kezelés nélkül, vagy hosszabb ideig tart, amíg a betegségük előrehalad. A CheckMate 067 vizsgálat azonban azt találta, hogy a betegek 48%-a öt éven belül meghalt, annak ellenére, hogy az ellenőrzőpont-gátlók kombinációjával kezelték. Érezhető a frusztráció, hogy ezt miért nem tudja senki megmagyarázni. Ez egy aktív kutatási terület, és vannak korai javaslatok arra vonatkozóan, hogy mik lehetnek a döntő tényezők. Az egyik nyom az, hogy Wolchok szerint azok az emberek részesülnek a legnagyobb előnyben az ellenőrzőpont-gátlókból, akiknek az immunrendszere már a kezelés megkezdésekor harcba szállt.

“A legjobb bizonyíték erre a patológiai vizsgálatokból származik, amelyek kimutatták, hogy azok a daganatok, amelyekben már vannak T-sejtek, azok, amelyekben válaszokat látunk” – mondja. “Az ellenőrzőpont-gátlók általánosságban azt teszik, hogy a már meglévő immunválasz hatékonyabbá válik.”

Az is bizonyított, hogy azok a betegek, akiknél a rákot egy bizonyos genetikai állapot, az úgynevezett mismatch repair deficiency okozza, valóban jobban reagálnak az ellenőrzőpont-gátlókra, függetlenül a rák típusától.

Az ismeretlenbe

A másik jellemző, amely a jelek szerint összefügg a jobb válaszadási arányokkal, a daganat úgynevezett mutációs terhe, vagyis az egyén rákjának genomjában jelen lévő genetikai mutációk száma. Ahogy a cigarettafüstnek való kitettség okozza a tüdőrákra jellemző mutációkat, úgy az ultraibolya sugárzásnak való kitettség egy sor olyan mutációt okoz, amelyek a bőrrák közös jellemzői. Az olyan bőrrákos egyéneknél azonban, akik a test olyan részein nőnek, amelyek kevésbé vannak kitéve a napnak, kisebb lehet a mutációs teher, és úgy tűnik, hogy emiatt kisebb valószínűséggel reagálnak az ellenőrzőpont-gátlókra.

“A hipotézis szerint a sok mutációval rendelkező rákok sok abnormálisan megjelenő fehérjével rendelkeznek, ami miatt másképp néznek ki, mint a normális sejt, amelyből származnak” – mondja Wolchok. “Ez olyasmi, amit az immunrendszer az alaphelyzetben képes felmérni.”

Az ellenőrzőpont-gátlókra reagáló emberek túlélési arányát tekintve, itt az ideje, hogy a melanoma gyógyításáról beszéljünk? Az onkológusok óvakodnak ettől a szótól, és inkább a hosszú távú túlélésről beszélnek, ami önmagában új fogalom a melanómában.”

“Ha már nincs olyan betegséged, amely 20 évvel ezelőtt még hat-kilenc hónapos túlélést jelentett, és kiderül, hogy hosszú távú túlélő vagy, akkor ez hogy néz ki?”

“Ha már nincs olyan betegséged, amely 20 évvel ezelőtt hat-kilenc hónapos túlélést jelentett, és kiderül, hogy hosszú távú túlélő vagy, akkor ez hogy néz ki?” kérdezi Larkin. “Az áttétes szolid tumorok gyógyítása nem olyasmi, amivel korábban még soha nem szembesültünk.”