2007-ben Gonzalez J számolt be először a bevacizumab kezelésről sugárzás okozta agyi nekrózisra. Azóta számos tanulmány megerősítette, hogy a bevacizumab hatékony kezelés a sugárzás okozta agyi nekrózis kezelésére .Azonban a legtöbb tanulmányban a minta mérete kicsi volt, és sok tanulmány esetjelentés ; ennek eredményeképpen számos kérdés megválaszolatlan maradt. Azért, hogy a kutatók számára hivatkozási alapot nyújtsunk, áttekintjük a bevacizumab sugárzás okozta agyvelő-elhalás kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos szakirodalmat, és összefoglaljuk a sugárzás okozta agyvelő-elhalás bevacizumab-kezelésének mechanizmusait, klinikai hatékonyságát és az aktuális kérdéseket.
A sugárzás okozta agyvelő-elhalás bevacizumab-kezelésének mechanizmusai
A bevacizumabot a sugárzás okozta agyvelő-elhalás alapjául szolgáló mechanizmusok alapján alkalmazzák a sugárzás okozta agyvelő-elhalás kezelésére. A sugárzás okozta agyi nekrózis kialakulásának számos elmélete közül széles körben elfogadott az érrendszeri mechanizmus. A daganat körüli érszövetre gyakorolt hatása miatt a sugárzás érszöveti károsodást okoz, amelyet a szövet és az erek közötti oxigéndiffúziós zavar, majd szöveti hipoxia követ, ami a hipoxia-indukálható faktor (HIF)-1α fokozott expresszióját váltja ki. Ezután a tumorszöveti hipoxia és az emelkedett HIF-1α expresszió a reaktív asztrocitákat a pro-angiogén faktor, a VEGF szekréciójára serkenti. A VEGF magas szintű expressziója abnormális neovaszkularizációt eredményez, és a kialakult erekből hiányzik a normális érszerkezet, rendezetlen és törékeny szerkezetűek, valamint nagy permeabilitást mutatnak, ami elősegíti a környező szövetekbe történő exsudációt és az agyödéma kialakulását. A lokalizált magas intrakraniális nyomást az agyödéma okozza, ami viszont lokalizált iszkémiát és hipoxiát okoz, ami a lokalizált hipoxia ördögi körét és végül a sugárzásos agyi nekrózis kialakulását eredményezi .
A rekombináns humán monoklonális antitest, a bevacizumab megköti a VEGF-et és megakadályozza, hogy a VEGF az endotélsejtek felszínén lévő receptoraihoz (Flt-1 és KDR) kötődjön, ami szerepet játszik az erek metszésében, az érpermeabilitás szabályozásában, az agyi nekrózis által okozott agyödéma csökkentésében és az agyi nekrózis kezelésében (1. ábra). Ezenkívül az agyi nekrózis bevacizumabbal történő kezelése bizonyos előnyökkel rendelkezik más antiangiogén gyógyszerekkel szemben. Először is, a hatékony antiangiogén terápia érdekében az ereket hosszú ideig kell antiangiogén gyógyszerekkel kezelni. A bevacizumab hosszú felezési ideje (körülbelül három hét) ideális. Másodszor, a bevacizumabot kényelmes beadni, viszonylag hosszú adagolási intervallumot tesz lehetővé, és nem igényel folyamatos alkalmazást .Ezért a bevacizumab célzott és előnyös gyógyszer a sugárzás okozta agyi nekrózis kezelésére.
A sugárzás okozta agyi nekrózis bevacizumab kezelésének mechanizmusai
A nekrotikus szövetben bekövetkező patológiai változás azonban visszafordíthatatlan, és a teljesen nekrotikus agyszövetnek nincsenek vérerei, ami kizárja az antiangiogén terápiát. Az agyi nekrózis kezelése során a bevacizumab a nekrotikus terület körüli ereket veszi célba, és csak az új erek által kialakított agyödémát tudja megváltoztatni, a nekrózist nem. Ezért a lokalizált iszkémia és hipoxia változatlan marad mindaddig, amíg a nekrózis patológiai alapja fennáll. A bevacizumab abbahagyása után a HIF-1α expressziója ismét növekedhet a nekrózist körülvevő szövetekben, ami újra kialakítja az ördögi kört, és végül az agyi nekrózis kiújulásához vezet.
A bevacizumab kezelés hatékonysága agyi nekrózis esetén
2.1 Az agyi nekrózis bevacizumab-kezelésével kapcsolatos tanulmányok összefoglalása
2007-ben Gonzalez J számolt be először a sugárzás okozta agyi nekrózis bevacizumab-kezelésének hatékonyságáról, amely kis mintanagysága ellenére továbbra is fontos, úttörő jelentőségű tanulmány. Azóta több mint egy tucat tanulmány jelent meg a bevacizumab alkalmazásáról az agyi nekrózis kezelésére. Az agyi nekrózissal kapcsolatos klinikai tanulmányok azonban különböznek a rákkezeléssel kapcsolatos tanulmányoktól, mivel az agyi nekrózis mellékhatás, és előfordulását a klinikai kezelések során minimalizálni kell. Ennek eredményeképpen a sugárkezeléses agyvelőnekrózis-vizsgálatok jellemzően kis esetszámot foglalnak magukban. Számos esetjelentés mellett csak körülbelül 9 tanulmány tartalmazott 5-nél több esetet(1. táblázat) . E tanulmányok alapján, bár a patológiai biopszia az arany standard a sugárzás okozta agyi nekrózis diagnosztizálására, a legtöbb esetet képalkotás alapján diagnosztizálják, mivel a klinikai biopszia beszerzése nehéz. A bevacizumab dózisa általában 5-10 mg/kg, q2-4w, és a betegek legalább 2 adagot kapnak. A bevacizumab jó hatékonyságot mutat a beteg KPS-pontszámának, tüneteinek és MRI-képalkotásának javításában; továbbá mellékhatásai enyhék, és a 3. (vagy annál magasabb) fokozatú mellékhatások ritkák. Számos klinikai vizsgálat tovább bizonyította a bevacizumab alkalmazásának klinikai hatékonyságát a sugárzás okozta agyi nekrózis kezelésében, ami megerősíti a bevacizumab szerepét a sugárzás okozta agyi nekrózis kezelésében. A legtöbb vizsgálat azt mutatja, hogy a bevacizumab jó rövid távú hatékonyságot mutat a sugárzás okozta agyvelő-nekrózis kezelésére; ezekben a vizsgálatokban azonban a következő hátrányok mutatkoznak. ①A bevacizumab-kezelést közvetlenül a sugárzás okozta agyi nekrózis diagnózisát követően kezdték meg anélkül, hogy megvizsgálták volna, hogy szükséges-e a nekrózis bevacizumab-kezelése. ②A szűrés bizonyos esetekben elégtelen volt, és egyes betegek rövid túlélése miatt nem lehetett jó megfigyeléseket végezni. ③A vizsgálatok rövid követési időszakot és a legtöbb esetben csak rövid távú változásokat mutattak a sugárzás okozta agyi nekrózisban; a hosszú távú agyi nekrózis progressziójában sem fejlődést, sem változásokat nem figyeltek meg. ④Viszonylag kevés tanulmány számolt be a bevacizumab rezisztenciáról. Így a bevacizumab-kezelés rövid távú hatékonysága a sugárzás okozta agyvelő-nekrózisban megalapozott, de a kezelés nem tökéletes, különösen mivel a bevacizumab abbahagyása után a sugárzás okozta agyvelő-nekrózisra vonatkozó hosszú távú megfigyelések hiányoznak.
A bevacizumab abbahagyása után az agyi nekrózis kiújulhat, és a patológiai változás a nekrotikus szövetben irreverzibilis
Mint már említettük, a bevacizumab a nekrózis területe körüli ereket célozza, nem a nekrózist; ezért elméletileg a nekrózis kiújulása elkerülhetetlen. Számos tanulmány számolt be agyi nekrózis kiújulásáról a bevacizumab abbahagyása után . Az agyi nekrózis kiújulása a kezelés után azonban nyilvánvalóan nem keltett kellő figyelmet, mivel szinte minden tanulmány a bevacizumab hatékonyságára összpontosított, és csak 1 esetjelentés összpontosított a sugárzásos agyi nekrózis kiújulására . Jeyaretna DS egy alternatív magyarázatot adott 1 beteg esetében, akinél sugárzás okozta agyi nekrózis kiújult. Egy beteget sugárzás okozta agyi nekrózis miatt bevacizumabbal kezeltek 5 mg/kg adagban, q2w, 4 cikluson keresztül. A beteg kezdetben jelentős javulást mutatott, azonban a bevacizumab-kezelés megkezdése után 5 hónappal végzett MRI-vizsgálat kiújulást mutatott. A kiújulást a túlzott bevacizumab-kezelés okozta túlzott érmetszéssel kapcsolatosnak tekintették, ami súlyosbította az iszkémiát és a hipoxiát az eredeti agyi nekrózis területén, és súlyosbította az agyi nekrózist. Kutatásunkban 14 beteget vontunk be ebbe a vizsgálatba, akik bevacizumabot kaptak 5 mg/kg adagban, q3-4w, legalább 3 cikluson keresztül (3-10 ciklus). A bevacizumab-kezelésre reagáló 13 beteg közül 10 betegnél a bevacizumab-kezelés abbahagyása után a sugárzásos agyi nekrózis kiújult (1. táblázat). A kutatóknak eltérő véleménye van a sugárzás okozta agyi nekrózis kiújulásának hátterében álló mechanizmusokról, mi úgy véljük, hogy a nekrózis okozta patológiai változások visszafordíthatatlanok. Így, ha egyszer már kialakult a nekrózis, semmilyen orvosi kezelés nem képes regenerálni az agyszövetet vagy eltüntetni a nekrózist. Továbbá, amíg a nekrózis patológiai alapja fennáll, addig a nekrózis területe körül reaktívan új erek fognak kialakulni, és keveset lehet tenni ennek a patológiai folyamatnak a megváltoztatására.
Összefoglalva, a bevacizumab antiangiogén hatásai képezik a hatásmechanizmusának alapját. A bevacizumab csökkenti az új erek áteresztőképességét és az agyödémát, ami enyhíti az agyi nekrózis tüneteit, jó klinikai eredményt produkálva, kezelve a beteg problémáit és javítva az életminőséget .Azonban tekintettel a sugárzás okozta agyi nekrózis visszafordíthatatlanságára vagy az erek túlzott megnyírására a nekrózis területe körül a bevacizumab által, és így a lokalizált iszkémia és hipoxia súlyosbodására, további feltárásra és figyelemre van szükség a sugárzás okozta agyi nekrózis kiújulásának kezelésére a bevacizumab abbahagyása után.
Az agyi nekrózis bevacizumab-kezelésének aktuális kérdései
A sugárzás okozta agyi nekrózis diagnózisa: Sugárzás okozta agyi nekrózisról van-e szó?
A sugárzás okozta agyi nekrózis diagnózisának arany standardja továbbra is a patológiai diagnózis; a klinikai gyakorlatban azonban számos gyakorlati kérdés marad. Először is, a sztereotaxiás sugárterápia esetében sok agydaganat közel van a koponyaalaphoz vagy fontos funkcionális területeken helyezkedik el, ami kizárja a sebészi reszekciót, valamint a sztereotaxiás biopsziát és így a patológiai diagnózist. Másodszor, kevés beteg hajlandó biopsziát végezni a sztereotaxiás sugárterápia után. Harmadszor, a sztereotaxiás biopszia nem biztos, hogy teljes patológiai képet ad a daganatszövetről. Ezenkívül nehéz megkérni a többszörös intrakraniális metasztázisokkal rendelkező, palliatív kezelésben részesülő betegeket, hogy a diagnózis megerősítése céljából kraniotómiát végezzenek, ha agyi nekrózis gyanúja merül fel, és az ilyen betegek esetében a kraniotómia nem egyeztethető össze a túlélés meghosszabbítására és az életminőség javítására irányuló kezelési céllal. Ezért, bár a patológiai diagnózis a sugárzás okozta agyi nekrózis diagnosztizálásának arany standardja, a klinikai gyakorlatban nehéz megvalósítani. Ezért a klinikai gyakorlatban a sugárzás okozta agyvelő-elhalás legpraktikusabb és legelterjedtebb diagnosztikai módszere az átfogó képalkotó eljárás. A legtöbb tanulmány a klinikai gyakorlatban a tényleges körülményeken alapuló képalkotó diagnózisokat is alkalmazta . Azonban nevezetesen az agyi nekrózis képalkotó változásait rendszeresen nyomon kell követni, és különböző képalkotó módszereket kell alkalmazni az agyi nekrózis megerősítésére és az agyi nekrózis megkülönböztetésére a tumor kiújulásától. Továbbá a nehezen diagnosztizálható egyedi esetekben (adott esetben) továbbra is ajánlott a patológiai diagnózis felállítása. Másodszor, meg kell különböztetni a sugárzás okozta agyi nekrózist a kezelés utáni álprogressziótól. Az álprogresszió a nemrégiben kezelt agydaganat körüli új fejlődés vagy fokozódás mértékének növekedésére utal. Ez a kép kezdetben hasonlított a tumorprogresszióhoz, de a követéses felvételeken javult vagy stabilizálódott, többnyire temozolomid (TMZ) és sugárkezelés után. Ennek okaként a sugár- és kemoterápia által okozott helyi gyulladást, agyödémát és a vér-agy gát átmeneti áteresztőképességét tartják, ami regionális hyperenhancementhez vezet. A képalkotásban az elváltozás széle mentén általában vastag és pelyhes kiemelkedések fordulnak elő, és a látszólagos diffúziós együttható (ADC) jele magasabb, az agyi vérmennyiség (rCBV) jele pedig alacsonyabb. Az álprogresszió általában a kezelést követő 2 hónapon belül jelentkezik, ami korábbi, mint a sugárzás okozta agyi nekrózis tipikus időszaka a kizárólag sugárterápiát követően. A sugárzás okozta agyi nekrózis általában 10 hónappal a sugárterápia után következik be, és a sugárterápia késői szövődménye. Ugyanakkor a radioaktív agyi nekrózist általában térképszerű fokozódás jellemzi a fokozott nukleáris mágnesességen, amelyet a spektrális elemzésben metabolikus változások kísérnek, amelyek megkülönböztető jegyek az álprogressziótól .
A sugárterápiás agyi nekrózis bevacizumab-kezelésének indikációi: Ha sugárterápiás agyi nekrózisról van szó, szükséges-e a bevacizumab-kezelés?
A korábbi tanulmányokban a bevacizumabot közvetlenül a sugárterápiás agyi nekrózis diagnózisát követően alkalmazták, és továbbra is kérdéses, hogy ez a megközelítés megfelelő-e . Egyetlen tanulmány sem számolt be a bevacizumab-kezelés indikációiról. A bevacizumab-kezelési indikációk megértésének kulcsa a sugárzás okozta agyi nekrózis kezelési céljának tisztázása. A tumorkezeléstől eltérően a sugárzás okozta agyvelő-elhalás kezelésének célja nem a túlélés meghosszabbítása, hanem a tünetek csökkentése és az életminőség javítása. Ráadásul nem minden sugárzás okozta agyi nekrózisban szenvedő betegnél jelentkeznek tünetek. Kétségtelen, hogy a tüneteket okozó sugárzásos agyvelőnekrózis kezelést igényel, de hogyan kell kezelni a tünetmentes sugárzásos agyvelőnekrózist (vagy miután a tüneteket kontrollálták)? Tekintettel a bevacizumab kezelési céljára, a bevacizumab alkalmazásának fő indikációja a sugárzásos agyvelő-nekrózis kezelésére a tünetek. Csak a tüneteket mutató betegek kezelését és a tünetmentes betegek megfigyelését javasoljuk, még akkor is, ha a képalkotás agyi nekrózisra utal.
A bevacizumab adagolásának optimalizálása: Ha bevacizumabbal kezelik, hogyan kell alkalmazni?
A bevacizumab adagolásának optimalizálása összetett, és magában foglalja a dózist, a kezelés menetét és a kezelés abbahagyásának kritériumait. Először is, ami a dózist illeti, a korábbi vizsgálatokban a kutatók különböző bevacizumab-dózisokat (2,5-10 mg/kg) alkalmaztak. Jelenleg a szakterület nem jutott konszenzusra a dózist illetően, és a legtöbb vizsgálat azt mutatta, hogy a bevacizumab jó klinikai hatékonysággal rendelkezik .Egyes kutatók úgy vélik, hogy a nagyobb dózisok hatékonyabbak az agyi nekrózis kezelésében, de az agyi nekrózis érrendszeri mechanizmusait és az antiangiogén terápia jellemzőit figyelembe véve úgy véljük, hogy a kezelési idő fontosabb, mint a plazmakoncentráció. Ezenkívül a klinikai gyakorlatban alacsony dózisú bevacizumabot ajánlunk a kapcsolódó kezelési költségek miatt. Ami a kezelés menetét illeti, a korábbi vizsgálatokban a betegek jellemzően 2-4 hetente kaptak bevacizumabot legalább két adagban (nincs maximum). Jelenleg a szakterület nem hozott létre egységes standardot. Mivel a bevacizumab-kezelés célja a tünetek enyhítése, nem pedig a túlélés meghosszabbítása, azt javasoljuk, hogy a betegeket addig kell kezelni, amíg a tünetek nem enyhülnek és a képalkotás nem javul; ezután a kezelést abba kell hagyni, és nem szabad hosszú távú kezelésként alkalmazni. A kiújuló betegek esetében a tüneteket mutató betegeknek kell kezelést kapniuk, a tünetmentes betegek, valamint a hosszú távú agyi nekrózisstabilitást mutató betegek nem igényelnek kezelést. Továbbá, tanulmányok beszámoltak antiangiogén gyógyszerrezisztenciáról ; jelenleg azonban nem számoltak bevacizumab rezisztenciáról sugárzásos agyi nekrózisban szenvedő betegeknél. A bevacizumab-rezisztencia esetén továbbra is kérdéses, hogy a bevacizumabot abba kell-e hagyni (és a beteget monitorozni kell-e), és progresszió esetén újra kell-e adni, vagy az agyi nekrózis hatékony kezelését követően fenntartó terápiát kell-e adni; a klinikusoknak figyelmet kell fordítaniuk erre a kérdésre. Esetünk adatai azt mutatják, hogy a bevacizumabbal való ismételt kezelés hatástalan volt a bevacizumab rezisztencia lehetősége miatt az agyi nekrózis progresszióját követő hosszú távú bevacizumab-használatot követően . Ezenkívül a JCO arról számolt be, hogy a túlzott bevacizumab-kezelés túlzott érmetszést okozhat, ami súlyosbítja a lokális iszkémiát és a nekrózis területének hipoxiáját, és az agyi nekrózis kiújulását eredményezi. Ezért a rákos betegek esetében a bevacizumab-kezelés az agyi nekrózis progressziójáig több kárt okozhat, mint hasznot. Továbbá, a bevacizumab rezisztencia esetén nincs elérhető alternatíva a sugárzásos agyi nekrózis kezelésére, ami következetlen klinikai kezelést eredményez és befolyásolja a klinikai hatékonyságot.
A legjobb kezelés a megelőzés:
A sugárterápiás agyvelőnekrózis szövődmény, ezért a legfontosabb kezelés az agyvelőnekrózis előfordulásának csökkentése. A sztereotaxiás sugárterápia egyik kihívást jelentő kérdése, hogy az agyszövet mennyire jól tolerálja a nagy dózisú sugárterápiát. Jelenleg a szakterület még nem jutott konszenzusra a tumor és a kezelési tényezők, mint például a kezelési mennyiség, a tumor szegmentálása és a tumordózis hatása az agyi nekrózis előfordulására .A Tianjin Tumor Hospitalban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a dózisok száma, a teljes agyi sugárterápia alkalmazása és a BED sugárterápia olyan tényezők, amelyek befolyásolják a sugárzás okozta agyi nekrózis előfordulását. A ROC-görbe azt mutatja, hogy a sugárterápiás BED az egyetlen jó előrejelző tényező a sugárterápiás agyi nekrózisra. A sugárterápiás agyi nekrózis BED küszöbdózisából (> 7410 cGy) számított dózisok száma alapján, és a klinikai gyakorlatban is a következőket javasoljuk . Röviden, a megelőzés a legjobb kezelés, és a megfelelő előírt dózis alkalmazása a kórtörténeti adatok és a beteg állapota alapján kulcsfontosságú a sugárzás okozta agyi nekrózis előfordulásának csökkentésében.