Molekuláris szortírozási mechanizmusok biztosítják a fehérjék diszkrét membránkompartmentumokba történő szállítását
Míg általánosságban megállapították azokat az utakat, amelyeken keresztül a kiválasztott membrán-asszociált fehérjék a megfelelő helyre kerülnek, számos érdekes kérdés maradt magával a szelekciós folyamattal kapcsolatban. Hogyan lehetséges, hogy bizonyos membránfehérjék a sejttestben maradnak, például a Golgi glikoziltranszferázai, míg mások az axonba való szállításhoz csomagolódnak? A transzportált fehérjék közül hogyan jutnak el egyesek, például a nátrium- és káliumion-csatornák az axolemmába, míg mások, például a preszinaptikus receptorok, a szinaptikus vezikulák vagy a szekretált neuropeptidek az axon hosszán keresztül az idegvégződésig vagy a szinaptikus hasadékba? Végül, hogyan irányulnak az olyan organellumok, mint a szinaptikus vezikulák az axonok és a preszinaptikus terminálisok felé, de nem a dendritikus ágakba? Ez a kérdés különösen kényszerítő erejűvé válik a háti gyökérganglion szenzoros neuronjai esetében, ahol az egyetlen axon központi ága preszinaptikus terminálokkal rendelkezik, míg ugyanannak az axonnak a perifériás ága nem rendelkezik ilyenekkel.
A válaszok ezekre a kérdésekre továbbra is hiányosak, de néhány mechanizmus kezdett kialakulni . Néhány információ polarizált epitélsejteken végzett vizsgálatokból származik, ahol vizsgálható az újonnan szintetizált fehérjék bazolaterális vagy apikális membránokhoz való eljuttatására szolgáló molekuláris céljelek azonossága. Ezek a mechanizmusok relevánsak a neuron szempontjából, mivel a vírusfehérjék, amelyek normális esetben a hám bazolaterális membránjaihoz kerülnek, a neuron dendritikus kompartmentjeibe kerülnek, míg az apikális kompartmentekbe célzott fehérjék az axonba kerülhetnek . A mögöttes mechanizmusok azonban összetettnek tűnnek. A jelek “hozzáadódhatnak”, mint poszttranszlációs módosítások, beleértve a glikozilációt, acilációt vagy foszforilációt , vagy “beépülhetnek”, diszkrét aminosav szekvenciák formájában. Úgy tűnik, hogy mindkét mechanizmus működik a sejtekben. Például a mannóz-6-foszfát hozzáadása a fehérjékhez a lizoszómákba irányítja őket, míg azonosítottak olyan aminosav-szekvenciákat, amelyek a fehérjéket a sejtmagba vagy a mitokondriumba irányítják. Általánosságban elmondható, hogy a célzott jelek valószínűleg specifikus organellumokba irányítják a fehérjéket, míg más mechanizmusok a megfelelő végső rendeltetési helyekre irányítják az organellumokat.
A specifikus membránkomponenseket a felhasználási helyükre kell juttatni, és nem szabad a nem megfelelő helyeken hagyni . A szinaptikus vezikulának a preszinaptikus terminálisokhoz kell kerülnie, mert az axonban vagy a sejttestben nem szolgálnak funkcióval. A problémát súlyosbítja, hogy sok preszinaptikus terminál nem az axon végén van. Gyakran számos terminál fordul elő egymás után egyetlen axon mentén, és több célponttal is en passant érintkezik. Így a szinaptikus vezikulák nem tudnak egyszerűen az axon MT-jének végére mozogni, és a szinaptikus vezikulák célzása összetettebb problémává válik. Hasonló komplexitások merülnek fel az axolemmához vagy egy csomóponti membránmembránhoz szánt membránfehérjékkel kapcsolatban.
A szervsejtek terminálisokhoz való célzásának egyik javasolt mechanizmusa általános jelentőségű lehet. A foszfoproteinek szinapszin családja , amely a preszinaptikus terminálisban koncentrálódik, részt vehet a szinaptikus vezikulák célba juttatásában. A depfoszforilált szinapszin szorosan kötődik mind a szinaptikus vezikulákhoz, mind az aktin mikrofilamentumokhoz (MF), míg a foszforiláció mindkettőt felszabadítja. A depfoszforilált szinapszin gátolja az MBO-k axonális transzportját izolált axoplazmában, míg a foszforilált szinapszin hasonló koncentrációban nincs hatással . Amikor egy szinaptikus vezikulum áthalad egy defoszforilált szinapszinban gazdag régión, a szinapszin keresztkötést hozhat létre a rendelkezésre álló MF mátrixhoz. Az ilyen keresztkötésű vezikulák kikerülnének a gyors axonális transzportból, és hatékonyan egy szinapszinban és MF-ben gazdag területre, a preszinaptikus terminálra irányulnának. A kalcium-aktivált kinázok ezt követően mobilizálják a célzott vezikulákat, hogy a neurotranszmitterek felszabadítása céljából az aktív zónákba szállítsák őket (lásd a 9. fejezetet). Ez egy általános mechanizmusra utal, amely variációkkal az MBO-kat más specifikus doménekre is célozhatja .
Végezetül, ez a fejezet szinte teljes egészében az axonális transzportra összpontosított, de létezik dendritikus transzport is. Mivel a dendritek általában posztszinaptikus régiókat foglalnak magukban, míg a legtöbb axon preszinaptikus elemekben végződik, a dendritikus és axonális transzport mindegyike számos egyedi fehérjét kap. A szortírozási mechanizmusokra vonatkozó bizonyítékok két különböző vírusfehérje segítségével tenyésztett hippokampusz neuronokon végzett vizsgálatokból származnak. A bazolaterálisan célzott vírus glikoproteinek kizárólag a tenyésztett neuronok dendritikus folyamataiba transzportálódtak, míg az apikálisan bimbózó vírus glikoproteinjei az axonokban voltak megtalálhatóak . Az intraneuronális transzportjelenségek további összetettségi szintje az az érdekes megfigyelés, hogy az mRNS a dendritekbe irányul, ahol a posztszinaptikus helyeken a helyi fehérjeszintézisben játszik szerepet, de a riboszómális komponensek és az mRNS nagyrészt kizárják az axonális tartományokból . Az mRNS-transzport hasonló folyamatait írták le a gliasejtekben .