CD31: az endotélsejtek markerén túl

Fornasa és mtsai.6 ateroszklerózisra hajlamos apolipoprotein-E-hiányos (Apoe-/-) egerek segítségével kimutatták, hogy az aa551-574 – egy szintetikus peptid, amely az Ig-domén 6 karboxil-terminális részén helyezkedik el (1. ábra) – elnyomja az angiotenzin II (Ang-II) perfúzióval kiváltott AAA-kat és az ateroszklerózist. Ez a peptid csökkentette az ateroszklerotikus léziót és a periaorta leukocita infiltrációt, valamint növelte a kollagén lerakódását az aorta gyökér ateroszklerotikus plakkokban és a hasi aortában. Bár a CD31-et általában EK-markerként használjuk az angiogenezis kimutatására az ateroszklerotikus és AAA-elváltozásokban, más sejtekben való kifejeződése bonyolulttá teszi a patobiológiáját. Bizonyos környezetben a sejtek a CD31 különböző formáit expresszálhatják, amelyek különböző funkciókat töltenek be. A CD31 egyes doménjei (1. ábra) eltérő szerepet játszanak a sejtekben, valamint az érrendszeri és egyéb gyulladásos betegségek kialakulásában. A CD31 például elveszíti intercelluláris csomópontok közötti expressziós mintázatát, miután az EC-k gyulladásos citokineknek vannak kitéve. A neutrofilek elveszítik a CD31 felszíni expresszióját in vitro transzendotheliális migrációt vagy extravasációt követően a súlyos kombinált immunhiányos egerekbe transzplantált humán bőrben.7,8 Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a CD31 az 5. és 6. domén között hasad, és elsősorban tenyésztett humán T-sejtekben vagy T-sejtvonalakban a médiumba szekretálódik, ezáltal fokozva a T-sejtek aktivációját.9 A CD31 jelátvitel hiánya fokozza a T-sejtek aktivációját10 és növeli a T-sejtek beszivárgását az ateroszklerotikus artériákba.11 Ezért a CD31 extracelluláris doménjeinek legalább néhány része szükséges a CD31 jelátviteléhez és a T-sejtek aktivációjának elfojtásához, amelyek az ateroszklerózis és az AAA kialakulása során elveszhetnek. Fornasa és munkatársai6 valóban kimutatták, hogy az egér ateroszklerotikus léziókból, illetve az ateroszklerózisban vagy AAA-ban szenvedő egerek perifériás véréből származó CD4+ T-sejtekből hiányzik az extracelluláris CD31. Az emberből vagy egerekből származó exogén CD31 peptid aa551-574 (1. ábra) a humán T-sejtes immunválaszok dózisfüggő szuppresszióját mutatta.9In vitro az aa551-574 elnyomta a CD3 és CD28 keresztkötés indukálta egér lépsejtek intracelluláris Ca2+ mobilizációját. A késleltetett túlérzékenység egérmodelljében ez a peptid csökkentette a 2-klór-3-nitrobenzol által kiváltott fülvastagságot.9 A Fornasa és munkatársai tanulmányában szereplő csökkent ateroszklerózis és AAA tehát az aa551-574 T-sejtes immunválaszok elnyomásában való részvételéből eredhet. Bár az aa551-574 nem befolyásolta a keringő vérsejtek teljes számát, csökkentette a CD69+ aktivált T-sejtek és a gyulladásos citokinszekréciót, és kölcsönösen növelte a perifériás CD4+CD25+FoxP3+ szabályozó T-sejtek számát.6

A Fornasa és munkatársai tanulmánya a CD31-nek az ateroszklerózisban és az AAA-ban betöltött szerepére összpontosít, de a CD31 más, T-sejtekkel összefüggő emberi betegségekhez is hozzájárulhat, és bármely CD31-expresszáló sejtre hatással lehet. Fornasa és munkatársai a CD31 peptid aa551-574-gyel csökkentették a CD4+-specifikus immunválaszokat az oxidált alacsony sűrűségű lipoproteinnel (oxLDL) szemben – ez egy olyan autoantigén, amely csökkenti az extracelluláris CD31-et, egyidejűleg a szupernátriumban lévő oldható CD31 növekedésével a tenyésztett CD4+ T-sejtekben,9 ami arra utal, hogy a CD31 részt vesz a T-sejtes autoimmunitásban. Az ateroszklerotikus plakkokban és az aneurizmás periaortában a CD31 peptid a makrofágokat is célba veszi, ami csökkent intracelluláris proteáz expresszióhoz és a makrofág citokinek és kemokinek (pl. IL6, MCP-1, MIP-1α és MIP-1β) csökkent aktivitásához és felszabadulásához vezet.6 A makrofágok valószínűleg a leggyakoribb gyulladásos sejtek az ateroszklerotikus és AAA elváltozásokban. Bár azt nem vizsgálták, hogy a CD31 expressziója a makrofágokon12 megváltozik-e Ang-II perfúzió és az ateroszklerózis és az AAA beindulása esetén, az aa551-574 in situ célzás a makrofágokon in vivo és a makrofág aktivitás hatékony gátlása in vitro kiterjeszti a CD31 patobiológiáját erre a gyakori gyulladásos sejttípusra, amely a legtöbb, ha nem az összes emberi gyulladásos betegségben szerepet játszik.

A CD31 T-sejt-aktivációban betöltött szerepét korábban a trombózisban, az ateroszklerózisban, az AAA-kban és számos más gyulladásos betegségben, sőt az öregedésben is kimutatták. A CD31-hiányos egerek hajlamosak atherosclerosis, arthritis és kísérletes autoimmun encephalomyelitis kialakulására. Az emberi vérben mind a CD4+, mind a CD8+ T-sejtek elvesztik a CD31-et az öregedéssel, és ezzel párhuzamosan nő a trombózis kockázata.13 Idősebb Apoe-/- egerekben (mindkét nemben) a CD4+CD31+ sejtek száma az aortagyökér-elváltozásokban vagy a keringésben háromszor alacsonyabb a trombusos egerekben, mint a trombus nélküliekben. Amikor Apoe-/- egereket immunizáltak minimálisan módosított LDL-lel, a lépből származó CD4+CD31- sejtek kétszer olyan gyorsan proliferáltak, mint a CD4+CD31+ sejtek.11 Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a trombózis csökkenti a CD31 expresszióját, ezáltal fokozza a T-sejtek proliferációját. Emberekben a perifériás CD4+CD31+ és CD8+CD31+ sejtek száma jelentősen csökken AAA-s betegeknél, a CD4+CD31- és CD8+CD31- sejtek kölcsönös növekedése mellett. A perifériás CD4+CD31- sejtek száma pozitívan korrelál (R= 0,324, P < 0,01), míg a CD8+CD31+ sejtek száma negatívan korrelál (R=0,244, P<0,05) az AAA keresztmetszeti felszínével.14 Fornasa és mtsi.6 kísérletes AAA és ateroszklerózis esetén ugyanazokat a megfigyeléseket mutatta be, mint az embernél.14 Az intakt CD31 expresszió hiánya az immunszuppresszív aktivitás elvesztésével, valamint az ateroszklerózis és az AAA-k fokozott előfordulási gyakoriságával jár együtt emberben és egerekben.

Az ugyanezen csoport vizsgálatai ellentmondásos megfigyeléseket tártak fel. Nőstény Apoe-/- egerekben a CD31 teljes extracelluláris részének intramuszkuláris géntranszferje, illetve az Ig-domének 1-2. részének hiánya esetén különböző fenotípusok alakultak ki. Hat hónap elteltével a teljes CD31 extracelluláris részt tartalmazó DNS-konstrukciót kapott egerek szignifikánsan csökkent ateroszklerotikus lézió mérete, az intraplaque fibrinlerakódás és a Th1.2+ T-sejtek infiltrációja, a perifériás aktivált T-sejtek (CD3+CD4+CD69+) száma és a lép T-sejt-proliferációja azokhoz képest, amelyeket az 1-2 Ig-domént hiányzó DNS-konstrukcióval vagy csak járművel kezeltek.15 Ezek a megfigyelések közvetve arra utalnak, hogy az Ig-domének 1-2 segítenek a T-sejt-aktiváció és az ateroszklerózis szabályozásában, míg az aa551-574 peptidet tartalmazó Ig-domén 6 jelenléte nem elegendő a T-sejtek aktivitásának elfojtásához. Lehetséges, hogy az 1-2 Ig-domén szükséges a CD31 transzhomofil kölcsönhatásának közvetítéséhez az intakt CD31-et expresszáló sejteken.5 Ezzel szemben a csonka CD31-et expresszáló sejteken – mint például a T-sejtek és az ateroszklerotikus és AAA-elváltozásokból származó makrofágok – az Ig-domén 6 megmaradt juxtamembrán extracelluláris fragmentuma a leukocitákon a CD31 aktiváció indukálta leválását követően exponálódik. Meghatározatlan molekuláris mechanizmusokkal az aa551-574 peptid helyreállíthatja a CD31/SHP2 gátló útvonalat, amelyet egyébként a transzhomofil 1-2 Ig-domének CD31-leválással járó elvesztése érvénytelenített. Fornasa és munkatársai tanulmánya ennek a peptidnek a terápiás alkalmazását javasolja kísérletes ateroszklerózisban és AAA-kban.

érdekellentét: nincs bejelentve.