Amikor Dr. Antonia Novellót 1990-ben George Bush elnök kinevezte az Egyesült Államok sebész főorvosává, ő volt az első nő és az első spanyolajkú, aki ezt a tisztséget betöltötte. Kinevezésére közel két évtizedes közszolgálatot követően került sor a Nemzeti Egészségügyi Intézeteknél, ahol szerepet vállalt a szervátültetésre vonatkozó nemzeti jogszabályok kidolgozásában.
A Puerto Ricó-i Farjardóban született Antonia Coello egész gyermekkorában olyan betegségben szenvedett, amelyet csak műtéttel lehetett orvosolni. Mivel családja nem engedhette meg magának a hosszú utazást a sebészeti kórházba, minden nyár egy részét egy helyi kórházban töltötte átmeneti kezelésen. Csak két műtét után, 18 és 20 éves korában sikerült végre helyrehozni az állapotát. Időközben, tizenéves korára elhatározta, hogy orvos lesz, hogy más beteg gyerekeken is segíthessen.
Dr. Novello a Puerto Ricó-i Egyetemen szerzett doktori diplomát. Az orvosi egyetem alatt találkozott Joseph Novellóval, az amerikai haditengerészet orvosával, és hozzáment feleségül. Később nefrológiai (a vesék tanulmányozása) orvosi képzését a Michigani Egyetemen végezte, ahol első nőként az év gyakornoka lett.
Novello 1974-ig Michiganben szerzett tapasztalatot a gyermekgyógyászatban, majd a Georgetown Egyetemen végzett posztgraduális munka és néhány év magánpraxis után 1978-ban csatlakozott az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának megbízott testületéhez, ahol a Nemzeti Egészségügyi Intézetek Országos Intézetében (National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Disorders) dolgozott. A National Institute of Child Health and Human Development igazgatóhelyettese lett, ahol a gyermekkori AIDS-szel foglalkozott.
Novello a Georgetown Egyetemi Kórházban folytatta gyermekgyógyászati munkáját, majd 1982-ben közegészségügyi diplomát szerzett a Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health-en. Az amerikai szenátus Munkaügyi és Emberi Erőforrások Bizottságának megbízásából segített az 1984-es szervátültetési beszerzési törvény jogszabálytervezetének kidolgozásában.
A hivatal presztízse és tekintélye révén a főorvos hatékonyabban figyelmeztetheti és oktathatja a közvéleményt az átható egészségügyi kérdésekben. Általános sebészként Novello a fiatalok, a nők és a kisebbségek egészségére összpontosított. Jelentéseket adott ki és felszólalt a fiatalkorúak alkoholfogyasztása, a dohányzás, a kábítószerrel való visszaélés, az AIDS (különösen a nők és a serdülők körében), a gyermekkori védőoltások és a sérülések megelőzése, valamint a spanyolajkúak és más kisebbségek jobb egészségügyi ellátása ügyében.
Egyik leglátványosabb és leghatékonyabb kampánya a dohányipar gyermekeket célzó reklámjai ellen irányult, ami különösen a “Joe Camel” rajzfilmfigurát ábrázoló plakátokon és óriásplakátokon mutatkozott meg.
Dr. Novello felhívta a nemzet figyelmét az AIDS növekvő előfordulására a nők és a serdülők körében. Az AIDS-ről szóló 1993-as jelentése, miközben a promiszkuitás és a kábítószer-használat ellen adott tanácsokat, az óvszerhasználatra és az intravénás tűk tisztítására vonatkozó utasításokat is tartalmazott.
Az Öbölháború idején Dr. Novello gyorsította fel a Szövetségi Gyógyszerügyi Hatóságnak a katonai személyzet számára szánt vakcinák jóváhagyását, amiért később Colin Powell tábornok a katonai érdemrenddel (Legion of Merit) tüntette ki.
A fősebészi szolgálat után Dr. Novello 1993-1996 között az ENSZ Gyermekalapjának különleges képviselője volt, ahol a nők, gyermekek és serdülők egészségügyi és táplálkozási szükségleteivel kapcsolatos erőfeszítéseit globális szintre terjesztette ki. 1996 és 1999 között a Johns Hopkins School of Health and Hygiene egészségügyi politika és menedzsment vendégprofesszora volt, ahol a szegény közösségeknek nyújtott egészségügyi szolgáltatásokkal kapcsolatban adott tanácsokat. Az Emberi Jogok Egyetemes Nyilatkozatának ötvenedik évfordulója alkalmából 1998-ban Novello egy példátlan találkozót szervezett David Satcher főorvos és rajta kívül hét másik, a tisztséget korábban betöltő személy között. 1999-ben George Pataki kormányzó kinevezte őt New York állam egészségügyi biztosának, ahol jelenleg az ország egyik legnagyobb közegészségügyi ügynökségét vezeti.