A külügyminiszter
Noha Webster a Whig-pártban egyesült Jackson-ellenes erők egyik vezetője volt, az 1832-es nullifikációs válság során habozás nélkül támogatta Andrew Jackson elnök álláspontját. 1836-ban a massachusettsi whigek Webstert nevezték meg elnökjelöltjüknek, de a többi whig jelölt ellenében csak Massachusetts elektori szavazatait szerezte meg. A pártban elfoglalt helyének elismeréseként és a kampány során nyújtott támogatásáért hálából William Henry Harrison elnök 1841-ben külügyminiszterré nevezte ki. Ezt a tisztséget John Tyler alatt is betöltötte, aki az elnöki székbe lépett, amikor Harrison egy hónappal a beiktatás után meghalt. Webster volt az egyetlen whig, aki a kabinetben maradt, miután Tyler nem volt hajlandó jóváhagyni a Henry Clay által megfogalmazott pártprogramot. Webster abban a reményben maradt, hogy Tyler befolyását felhasználva olyan követőkre tehet szert, akik biztosíthatják számára Tyler utódjává való kinevezését. Általános elismerést nyert a Maine és Kanada közötti vita rendezésében tanúsított ügyességével az 1843-as Webster-Ashburton szerződésben. Ez a vita közel egy évtizeden át az angol-amerikai feszültség egyik fő forrása volt. Caleb Cushingot is elküldte Keletre, hogy kereskedelmi kapcsolatokat létesítsen Kínával, bár már nem volt hivatalban, amikor Cushing megkötötte a megállapodást. 1843 végén Webster, mivel úgy érezte, hogy már nem élvezi Tyler bizalmát, engedett a whigek nyomásának, és visszavonult hivatalából.
Annak ellenére, hogy csalódott volt, amiért 1844-ben nem kapta meg az elnökjelöltséget, Webster aktívan kampányolt Henry Clay mellett, aki a párton belüli levéltársa volt. Amikor 1844-ben visszatért a szenátusba, Webster ellenezte Texas annexióját, és elítélte az expanziós politikát, amely a Mexikó elleni háborúban csúcsosodott ki. A háború után azon dolgozott, hogy kizárja a rabszolgaságot az újonnan megszerzett területekről, és a Wilmot Proviso mellett szavazott. Mégis, amikor szembesült a válsággal, amelyet Kalifornia 1849-es, szabad államként az Unióba való felvételi kérelme idézett elő, megdöbbentette választóit azzal, hogy támogatta Clay kompromisszumát.
Bár a belső nyugalomra vágyó északi üzletemberek helyeselték Webster 1850. márciusi beszédét, amelyben az új szökevény rabszolgatörvényt védte, az átlagpolgár felháborodott. Webster 1850 júliusában ismét külügyminiszter lett Millard Fillmore kabinetjében. 1852-ben elvesztette utolsó reményét az elnöki posztra, amikor a whigek lemondtak róla Winfield Scott tábornok, egy korábbi demokrata javára. Mélységesen felháborodva megtagadta a párt jelöltjének támogatását. Nem sokkal a választás előtt, 1852. október 24-én halt meg.