Miután 1944-ben és 1945-ben rövid ideig a Newark Eagles csapatában játszott a Negro National League-ben, Newcombe a Dodgershez szerződött. Roy Campanella elkapóval együtt Newcombe az első fajilag integrált baseballcsapatban játszott, amely a 20. században az Egyesült Államokban székelt, az 1946-os Nashua Dodgers-ben, a New England League-ben. A Nashua-ban játszott tovább 1947-ben, mielőtt 1948-ban a Montreal Royals-hoz került a Class AAA International League-be.
Newcombe 1949. május 20-án debütált a Brooklynban, és Dan Bankhead és Satchel Paige után ő lett a harmadik afroamerikai dobó a major ligában. Effa Manley, a Sasok üzletvezetője beleegyezett abba, hogy a Dodgers Branch Rickey-vel szerződést kössön Newcombe-nak. Manley nem kapott kártérítést Newcombe elengedéséért. 288. o. Azonnal a liga bajnoki címéhez segítette a Dodgerst, mivel tizenhét győzelmet szerzett, vezette a liga shutoutok számát, és 32 egymást követő gólnélküli inninget dobott. Az első négy fekete játékos között volt, aki bekerült az All-Star csapatba, csapattársaival, Jackie Robinsonnal és Roy Campanellával, valamint az Indians játékosával, Larry Dobyval együtt. Newcombe-t a Sporting News és az Amerikai Baseball-írók Szövetsége is az év újoncának választotta. 1950-ben 19, a következő szezonban pedig 20 meccset nyert, 1951-ben pedig a liga strikeout-listáját is vezette. Az 1951-es szezon végén a Dodgers és a Giants közötti emlékezetes rájátszásbeli mérkőzésen Newcombe-ot Ralph Branca váltotta a kilencedik inning alján, amikor Clyde Sukeforth utasította Chuck Dressen menedzsert, hogy hozza be Brancát. Branca ekkor adta át a walk-off home run-t Bobby Thomsonnak, amivel a Giants megnyerte a bajnoki címet.
A koreai háborúban eltöltött két év kötelező katonai szolgálat után Newcombe 1954-ben csalódást keltő szezont futott, 9-8-as eredménnyel és 4,55-ös átlaggal, de a következő évben visszatért a formájához, és 20-5-tel és 3,20-as átlaggal második lett az NL-ben mind a győzelmek, mind a szerzett futások tekintetében, miközben a Dodgers megnyerte a franchise történetének első World Series-ét. Az 1956-os szezonja még ennél is jobb volt, 27-7-es mutatóval, 139 strikeouttal és 3,06-os ERA-val, öt shutouttal és 18 teljes meccsel, és sorozatban második éve vezette a liga győzelmi mutatóját. Ő lett a National League MVP-je, és megkapta az első Cy Young-díjat, amelyet akkoriban az összesített major ligák legjobb dobójának ítéltek oda. Ő volt az egyetlen játékos, aki elnyerte az MVP, a Cy Young és az Év újonca díjat, amíg Justin Verlander 2011-ben el nem érte ezt a bravúrt. Newcombe-nak nehéz dolga volt az 1956-os világbajnokságon. A második mérkőzésen Yogi Berra grand slamje miatt Newcombe a második inning elején kiesett a játékból. Newcombe még a mérkőzés alatt elhagyta a stadiont, és megtámadta Michael “Buster” Brownt, a brooklyni Ebbets Field előtti parkolóőröket. Ő volt a vesztes dobó a 7. mérkőzésen. Berra, aki három hazafutást ütött tőle a sorozatban, ebből kettőt a 7. mérkőzésen. A Yankees és Johnny Kuckék 9-0-ra nyertek.
A Dodgers Los Angelesbe költözése után Newcombe 1958-ban 0-6-os rajtot vett, mielőtt elcserélték a Cincinnati Redshez Steve Bilkoért, Johnny Klippsteinért és két később, a szezon során megnevezett játékosért. A Cincinnatiben 24-21-es rekordot ért el, amíg a szerződését 1960 közepén eladták Clevelandnek. A Clevelandben 2-3-as mérleggel zárt, mielőtt elengedték, és ezzel befejezte fő ligás pályafutását. Newcombe elismerte, hogy az alkoholizmus jelentős szerepet játszott karrierje hanyatlásában.
1962. május 28-án Newcombe a Nippon Professional Baseball Central League Chunichi Dragons csapatához szerződött. Newcombe egy szezont játszott Japánban, megosztva az időt mint outfielder és mint first baseman, és csak egy mérkőzésen dobott. A 81 mérkőzésen 0,262 pontot ért el 12 hazafutással és 43 beütött futással (RBI).
Tízéves major league karrierje során Newcombe 149-90-es rekordot ért el, 1129 strikeouttal és 3,56-os ERA-val, 136 teljes mérkőzéssel és 24 shutouttal 2154 dobott inning alatt. Dobó képességei mellett Newcombe veszélyes ütő volt, az 1955-ös szezonban hét hazafutást ütött. A dobójátékosok között .271-es átlagot ért el (a kilencedik legjobb átlag a történelemben), 15 hazafutással, 108 RBI-vel, 238 ütéssel, 33 duplával, három triplával, 94 szerzett futással és nyolc lopott bázissal.
A dobójátékosok között a kilencedik legjobb átlagot érte el.