David M. Euhus, MD
Az örökletes emlő- és petefészekrák szindróma multigén panel tesztelésének forgalomba hozatala után sok éven át a BRCA1 és BRCA2 maradt a leggyakrabban azonosított patológiai variáns. A legújabb vizsgálatok azt találták, hogy a BRCA1-en vagy BRCA2-n kívül más gének variánsai ma már a nemrégiben emlőrákkal diagnosztizált nők körében azonosított patogén variánsok 56%-71%-át teszik ki. E variánsok többsége a PALB2-ben, a CHEK2-ben vagy az ATM-ben fordul elő. Azoknak a klinikusoknak, akik tanácsot adnak az ilyen mutációkkal rendelkező betegeknek, fel kell készülniük arra, hogy válaszoljanak a kockázatcsökkentő masztektómiával, az emlőkonzerválás utáni sugárterápia biztonságosságával, más típusú rákok kockázatával, valamint azzal kapcsolatos kérdésekre, hogy a variánst figyelembe kell-e venni a szisztémás terápiákkal kapcsolatos döntéseknél.
A pozitív genetikai teszttel szembesülve az első feladat a rákkockázat számszerűsítése. Általában a kontralaterális emlőrák kockázata párhuzamos lesz az adott mutációval összefüggésbe hozott emlőrák kockázatával. Egyetlen génhez sem rendelhető egyetlen kockázati érték, de a kockázatra vonatkozó pontbecslések bőségesen megtalálhatók az irodalomban, így ezek ésszerű kiindulópontot jelentenek a kockázatról való gondolkodáshoz.
A 40 éves, érintetlen nő élethosszig tartó mellrákkockázatának pontbecslései a PALB2 esetében körülbelül 40%, az ATM esetében 35%, a CHEK2 esetében pedig 22% (táblázat). A penetrancia azonban a variáns típusától és a családi anamnézistől függően nagymértékben változik. A frame-shifting nonszensz variánsok (általában valamilyen nukleotidszám beillesztése vagy deléciója, amely nem 3 többszöröse, és gyakran korai stop kodont eredményez) általában nagyobb kockázattal járnak, mint a missense mutációk (nukleotidcserék, amelyek megváltoztatják vagy nem változtatják meg az aminosav-szekvenciát).
A PALB2 esetében az emlőrák kockázata 20% és 90% között mozog. A PALB2-t egyre inkább a BRCA2-hez hasonlóan magas kockázatú génként ismerik el. Az ATM esetében bizonyíték van arra, hogy heterozigóta állapotban csak a homozigóta állapotban ataxia-telangiectasiát okozni képes változatok, főként nonszensz mutációk, növelik az emlőrák kockázatát. Az ATM esetében az emlőrák kockázatának becsült értéke a variáns típusától függően 18% és 60% között mozog. A CHEK2 mérsékelt kockázatú génnek tűnik, az emlőrák kockázata 15% és 44% között mozog, a konkrét variánstól és a családi anamnézistől függően. A kockázat meghaladhatja a 40%-ot azoknál a nőknél, akiknek a családjában első- és másodfokú rokonságban emlőrák fordult elő. A PALB2, ATM vagy CHEK2 nonszensz mutációjával és erős családi anamnézissel rendelkező nőknél a kontralaterális emlőrák kockázati szintje olyan magas, amely indokolja a kétoldali masztektómia megvitatását. Szinte minden PALB2-, ATM- vagy CHEK2-mutációval rendelkező nő eléri azt a kockázati szintet, amely indokolja az emlő mágneses rezonanciás képalkotásának (MRI) megbeszélését. Kivételt képez a gyakori CHEK2-változat, amely ritkán generál 20%-nál nagyobb életkori mellrákkockázatot.
A PALB2-, CHEK2- és ATM-asszociált emlőrákok általában ösztrogénreceptor-pozitívak és ugyanolyan műtéti lehetőségekkel kezelhetők, mint a sporadikus emlőrákok. Az ATM gén 2 variáns kópiája által okozott ataxia-telangiectasiás betegek túlérzékenyek a sugárzásra, és aggodalomra ad okot, hogy az 1 variáns kópiával rendelkező emlőrákos betegek is ilyenek lehetnek. Egy tanulmány szerint az ATM heterozigótáknál, akiket emlőkonzerválással és teljes mellsugárzással kezeltek, kis mértékben megnőtt a kontralaterális emlőrák kockázata (esélyhányados, 2,8) azokhoz a nőkhöz képest, akik nem kaptak sugárkezelést. Ezt a hatást a sugárzás oldalsó szórásának tulajdonították. Mások a heterozigóta ATM-változatokkal kapcsolatos akut és késleltetett sugárzási toxicitást vizsgálták. Ezek a vizsgálatok nem voltak meggyőzőek. Jelenleg az irányelvek nem óva intenek az emlőkonzerválás és sugárterápia alkalmazásától ATM heterozigóták esetében.
A PALB2, CHEK2, VAGY ATM10 PATHOGÉNVARIÁNSOK HATÁSA
aPopuláris pontbecslés az élettartam-kockázatra (megfigyelt tartomány).
bA legkövetkezetesebben megfigyelt
A BRCA-ASSOCIATED DNS REPAIR PATHWAY10
A mellrákon kívül van némi bizonyíték arra, hogy a PALB2, a CHEK2 és az ATM növelheti más rákok kockázatát. A PALB2 esetében a legjelentősebb a hasnyálmirigyrák és a férfi emlőrák. A CHEK2 esetében ez a vastagbél- és a veserák. Az ATM esetében petefészek-, vese-, hasnyálmirigy- és tüdőrákról van szó.Fontos felismerni, hogy különbség van a statisztikailag szignifikánsan megnövekedett kockázat és a klinikailag szignifikánsan megnövekedett kockázat között. Egyesek extra szűrővizsgálatok elvégzése mellett érvelnek, ha a rák élethosszig tartó kockázata meghaladja az 5%-ot. Ez nem tanácsos. A sikeres rákszűréshez olyan érzékenységű és specificitású tesztre van szükség, amely a túlzott téves pozitív eredmények elkerülése érdekében igazodik az okkult betegség előfordulási gyakoriságához a vizsgált populációban. Ezenkívül bizonyítani kell, hogy valamilyen jól tolerálható beavatkozás megszakítja a kérdéses betegség progresszióját, ha azt korán felfedezik. Minden orvosi vizsgálat bizonyos mértékű ártalomnak teszi ki a beteget. A szűrővizsgálat csak akkor javasolható, ha egyértelmű, hogy az előnyök meghaladják az ártalmakat. Ehhez ismerni kell a haszon valószínűségét (pl. csökkentett halálozás), amely egyensúlyban van az ártalmak gyakoriságával és súlyosságával.
Az útvonal terápiás implikációkat sugall
A mammográfia például nagy gyakorisággal jár alacsony intenzitású ártalmakkal (pl. visszahívások, biopsziák és túldiagnózis), de meggyőzően kimutatták, hogy csökkenti az emlőrák halálozását az 50 év feletti nők esetében. Ezzel szemben a hasnyálmirigy-szűrő MRI vagy a szűrő endoszkópos ultrahang nagy intenzitású ártalmakkal járhat hasnyálmirigy-biopsziák vagy szükségtelen hasnyálmirigy-duodenektómiák formájában. Ha a szűrést olyan populációban végzik, ahol a betegség előfordulása nem elégséges, vagy ha a későbbi beavatkozások nem szakítják meg megbízhatóan a betegség progresszióját, a károk nagymértékben meghaladják az előnyöket. A több vizsgálat nem feltétlenül jobb. A PALB2, CHEK2 vagy ATM variánsok hordozói számára az emlő MRI-n kívül semmilyen speciális rákszűrés nem ajánlható.A PALB2, CHEK2 és ATM mind a BRCA1 által irányított DNS-javító útvonal részei (ábra). Egy ideje már ismert, hogy a BRCA1- és BRCA2-asszociált emlőrákok hiányosak a DNS kettősszál-törések javításában, ami érzékenyebbé teszi őket a platinaalapú kemoterápiára és a PARP-gátlásra. Jelenleg számos olyan klinikai vizsgálat van folyamatban, amely a DNS-javítás ezen hiányosságait használja ki. A BRCA1- és BRCA2-hordozókkal elért sikerek alapján néhány ilyen vizsgálatban a PALB2, CHEK2 és ATM-mutáció hordozókat is vizsgálják.
A BRCA1- vagy BRCA2-asszociált daganatokban felismert hiányosságokhoz hasonló DNS-javítási hiányosságokkal rendelkező daganatokat “BRCAness”-nek nevezik, és úgy gondolják, hogy ez előrejelzi a platina- és PARP-gátlókra adott választ. Nemrégiben felismerték, hogy a BRCA1- és BRCA2-asszociált emlőrákok a bázis-szubsztitúciós mutációk egy sajátos mintázatát hordozzák, amelyet “Signature 3”-nak neveznek. A PALB2-asszociált emlőrákok Signature 3 pozitívak, de a CHEK2- és ATM-asszociált emlőrákok nem. Ez valószínűsíti, hogy a PALB2-mutáció, de nem a CHEK2- vagy ATM-mutáció, előre jelzi a platinaalapú kemoterápiára való különleges érzékenységet.
A PARP-gátlók beavatkoznak a DNS egyszálú törésjavításába. Két új gyógyszerosztály, amely szintén az egyszálú törések javítását célozza, az ATR-checkpoint kináz 1 gátlók és a CHK1 gátlók. Még nem ismert, hogy az ATM- vagy CHEK2-mutációk előre jelzik-e az ezekre a szerekre való érzékenységet.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM mutations in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.
.