(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
A proliferáció a sejtosztódás fiziológiai folyamata, amely szinte minden szövetben lejátszódik, és a sejtek számának növekedését eredményezi. A mitózis az eukarióták számára a sejtosztódás fő módja, például a többsejtű szervezeteknél a szomatikus sejtek számának növelése érdekében a mitózis. A sejt mitotikus osztódása során egyetlen anyasejt osztódik, hogy két leánysejtet hozzon létre a sérült vagy elhalt sejtek pótlására, így a sejtburjánzást a sejtosztódások és a sejthalál vagy differenciálódás révén bekövetkező sejtvesztés közötti egyensúly határozza meg. A sejtburjánzás folyamata kulcsszerepet játszik az embriogenezistől kezdve a teljes szervezet egy- vagy kétsejtes embrióból való kifejlődéséig, és továbbra is kritikus szerepet játszik a felnőttkori szöveti homeosztázis fenntartásában azáltal, hogy a régi sejteket új sejtekkel újrahasznosítja.
A sejtburjánzás áttekintése
A korai fejlődést az embrionális sejtek gyors burjánzása jellemzi, amelyek aztán differenciálódva létrehozzák a többsejtű állatok szöveteit és szerveit alkotó számos specializált sejttípust. A sejtek differenciálódása során a proliferációs sebességük általában csökken, és a felnőtt állatokban a legtöbb sejt a sejtciklus G0 szakaszában megáll. A differenciált sejtek néhány típusa soha többé nem osztódik, de a legtöbb sejt képes a sérülés vagy sejthalál következtében elvesztett sejtek pótlásához szükséges proliferációt újraindítani. Ezenkívül egyes sejtek egész életük során folyamatosan osztódnak, hogy pótolják azokat a sejteket, amelyek a felnőtt állatokban nagymértékben cserélődnek. A sejtproliferáció tehát gondosan egyensúlyban van a sejthalállal, hogy a felnőtt szövetekben és szervekben a sejtek száma állandó maradjon.
A felnőtt állatok sejtjei általában három kategóriába sorolhatók a sejtproliferáció tekintetében.
- Az első kategória, például az emberi kardiomiociták, már nem képesek szaporodni. Ezek az embrionális fejlődés során termelődnek, differenciálódnak és maradnak meg a szervezet egész életében. Soha nem pótlódnak, még akkor sem, ha sérülés következtében elvesznek.
- Az első kategóriával ellentétben a második kategória képes újra proliferálni, amikor a sejtciklus G0 szakaszába lép, beleértve a bőr fibroblasztokat, a simaizomsejteket, az ereket bélelő endotélsejteket és a legtöbb belső szerv, például a máj, a hasnyálmirigy, a vese, a tüdő, a prosztata és az emlő hámsejtjeit.
- A harmadik kategória, beleértve a vérsejteket, a bőr hámsejtjeit és az emésztőrendszert bélelő hámsejteket, rövid élettartammal rendelkezik, és a felnőtt állatokban folyamatos sejtburjánzással kell pótolni. Bennük a teljesen differenciált sejtek önmaguktól nem szaporodnak. Ehelyett a kevésbé differenciált sejtek, az úgynevezett őssejtek proliferációja révén pótlódnak.
A sejtproliferáció szabályozása
- Növekedési faktorok
A növekedési faktorok széles skálája a sejtek proliferációjának, differenciálódásának és túlélésének szabályozásában a sejtfelszíni receptor-tirozinkinázokkal (RTK-k), a sejtek második fő receptortípusával egyesül.
A fibroblaszt növekedési faktorok (FGF-ek) a sebgyógyulásban és az angiogenezisben részt vevő növekedési faktorok családja. E család különböző tagjai közül az FGF-2 és az FGF-4 bizonyítottan fokozta a humán sejtek proliferációját in vitro. Az FGF a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) kaszkádon keresztül jelzi a proliferációt különböző sejttípusokban.
A FGF-ek a fibroblaszt növekedési faktor receptorokhoz (FGFR), az epidermális növekedési faktorok (EGF) az epidermális növekedési faktor receptorokhoz (EGFR), a vaszkuláris endotél növekedési faktor (VEGF) és a trombocita eredetű növekedési faktor (PDGF) a PDGFR-hez kötődnek, a hepatocita növekedési faktor (HGF) pedig c-Met-hez kötődik, ami a foszfoinozid-3-kináz (PI3K) aktiválódását okozza, a PIP2-t PIP3-á alakítja, és aktiválja az Akt/protein kináz B-t (PKB) és a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) Erk-et. A foszforilált Erk vagy bejut a sejtmagba, és aktiválja a sejtproliferációs gének, például a c-myc transzkripcióját, vagy aktiválja a downstream receptorokat, például az Rsk-t, amely aztán aktiválja a proliferációs géneket.
- A TGFβ szupercsaládba tartozó csontmorfogenetikus fehérjék (BMP)
A csontmorfogenetikus fehérjék (BMP) közismerten befolyásolják a csontképződést. Mind a BMP-2, mind a BMP-3 növelheti a sejtek proliferációját. Mivel ezek a faktorok mind különböző mértékben befolyásolják a csontképződést, és egyesek nagyobb hatással vannak a proliferációra, e növekedési faktorok szinergista párosait optimális dózisban és a csontregenerációs folyamat meghatározott pontjain lehet alkalmazni.
A szerin szintén alapvető szerepet játszik a sejtproliferációt támogató biomolekulák szintézisében. A TGFβ jelátvitel akkor történik, amikor a TGFβ vagy a családba tartozó faktorok egy II. típusú szerin-treonin-kináz receptorhoz kötődnek, amely egy másik ilyen transzmembránfehérjét (receptor I) rekrutál. Az I. receptor foszforilálja az elsődleges intracelluláris downstream molekulákat, a SMAD-okat, ami a sejtmagba való transzlokációjukat és specifikus géntranszkripciót okoz. Az I receptor lehet ALK-1, ALK-2, ALK-3 vagy ALK-6, amelyek az SMAD 1-et, SMAD 5-öt és SMAD 8-at jelzik, vagy lehet ALK-4, ALK-5 vagy ALK-7, amelyek az SMAD 2-et és SMAD 3-at jelzik. Az SMAD 1-en, SMAD 5-ön vagy SMAD 8-on keresztül történő jelátvitel szükséges a kondrociták differenciálódásához, míg az SMAD 2-en vagy SMAD 3-on keresztül történő jelátvitel blokkolja a kondrociták differenciálódását. A TGFβ és e növekedési faktorcsalád tagjai a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK), a Rho GTPáz és a foszfoinozit-3-kináz (PI3K) útvonalakon keresztül is jelezhetnek. Ezzel szemben a BMP-3 mitogén hatásait a TGFβ/aktivin jelátvitel közvetíti, és nem a MAPK jelátviteli útvonalak egyike sem, az ALK-4 és az SMAD 2 és SMAD 3 a kulcsszereplők.
- Notch1 intracelluláris domén (NICD)
A Notch jelátvitel elsősorban akkor aktiválódik, amikor a DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) család ligandumai aktiválják a Notch receptorokat a szomszédos sejteken. Ez a Notch intracelluláris domén (NICD) felszabadulását és nukleáris lokalizációját okozza, amely a transzkripciós regulátorokkal együtt módosítja a célgének expresszióját. Kimutatták, hogy a Notch1 intracelluláris domén (NICD) túlterjedése gátolja a sejtproliferációt és megváltoztatja a medulláris pajzsmirigyrákos sejtek neuroendokrin fenotípusát.
A sejtproliferáció a patofiziológiában
A rák bármely sejttípus abnormális proliferációjából eredhet. A beteg számára a legfontosabb különbségtétel a jóindulatú daganatok, amelyek a kiindulási helyükre korlátozódnak, és a rosszindulatú daganatok között van, amelyek behatolhatnak a normális szövetekbe és elterjedhetnek az egész testben. A PSAT1 a foszfoszerin-aminotranszferáz fehérjét kódoló gén, amely a szerin bioszintézist katalizálja. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a PSAT1 létfontosságú szerepet játszik a sejtproliferációban, mivel onkogénként működik a vastagbélrákban és a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC). A PSAT1 túlterjed a vastagbélrákban, ahol hozzájárul a sejtproliferációhoz és a kemoterápiás rezisztenciához, ami rossz prognózist eredményez. A PSAT1 jelentősen felszabályozódik ER-negatív emlőrákban, és összefüggésbe hozható a betegek rossz prognózisával. Ezenkívül a PSAT1-et az ATF4 által szabályozottnak találták, amely aztán aktiválta a GSK-3β/β-katenin útvonalat. Ez a ciklin D1 expressziójának fokozódását és a sejtproliferáció elősegítését eredményezte. Számos eredmény statisztikai elemzése azt mutatta, hogy a PSAT1 felfelé történő szabályozása korrelált a tumor kialakulásával és a rossz prognózissal. Ezek a megfigyelések arra késztettek bennünket, hogy a PSAT1 szerepét feltételezzük az ER-negatív emlőrák beindulásában és kialakulásában.