A Hailey-Hailey-kór az ATP2C1 gén mutációjából ered. Ez a gén adja az utasításokat a hSPCA1 nevű fehérje előállításához, amely számos sejttípusban megtalálható. A hSPCA1 fehérje segít a sejteknek a kalcium tárolásában, amíg szükség van rá. A kalciumnak számos kritikus funkciója van a sejtekben, többek között szabályozza a sejtek növekedését és osztódását (proliferáció), és segíti a sejtek egymáshoz tapadását (sejtadhézió). Úgy tűnik, hogy a hSPCA1 fehérje különösen fontos a keratinocitáknak nevezett sejtek normális működéséhez, amelyek a bőr külső rétegében (epidermisz) találhatók. A proliferáció és az adhézió mellett a keratinociták kalciumszabályozása fontos szerepet játszik a bőr barrier funkciójában, amely segít távol tartani a testtől az idegen behatolókat, például a baktériumokat.
Az ATP2C1 gén mutációi csökkentik a funkcionális hSPCA1 fehérje mennyiségét a sejtekben. Ez a rendellenesség rontja a sejtek azon képességét, hogy normálisan tárolják a kalciumot. Ismeretlen okokból ez a rendellenes kalciumraktározás a keratinocitákat jobban érinti, mint más sejttípusokat. A kalcium rendellenes szabályozása számos sejtfunkciót károsít, beleértve a sejtadhéziót is. Ennek eredményeként a keratinociták nem tapadnak szorosan egymáshoz, aminek következtében a hám törékennyé válik, és kevésbé ellenállóvá válik a kisebb traumákkal szemben. Mivel a bőr könnyen sérül, nyers, hólyagos területek alakulnak ki, különösen a bőrredőkben, ahol nedvesség és súrlódás van. Ezenkívül a rendellenes kalciumszabályozás megzavarja a bőr barrierfunkcióját, így a bőr fogékonyabbá válik a fertőzésekre. Nem világos azonban, hogy a hSPCA1 fehérje működésének csökkenése hogyan befolyásolja a bőrgátat, és hogy ennek károsodása hogyan játszik szerepet a Hailey-Hailey-kórban.