Hessen-Darmstadt a napóleoni háborúk idején tagja volt Napóleon Rajnai Konföderációjának. A mediatizációk során gyorsan terjeszkedő Hessen-Darmstadt kisebb német államok, például a Kölni Választófejedelemség összeolvadása lett. Az állam jogi foltozódása egy 1806. október 1-jén I. Lajos által kiadott rendeletben csúcsosodott ki. A régi területi birtokokat eltörölték, ami Hessen-Darmstadtot “patrimoniális töredékek mozaikjából központosított, abszolút monarchiává változtatta”. A Vesztfáliai Hercegséget, amelyet Hessen-Darmstadt 1803-ban kapott, a bécsi kongresszuson átengedték a Porosz Királyságnak. Hessen-Darmstadtot azonban kárpótolták néhány területtel a Rajna nyugati partján, köztük a fontos mainzi szövetségi erőddel.
A szomszédos Hessen-Kasseli Landgrófság támogatta Poroszországot Napóleon ellen, és beolvadt a Vesztfáliai Királyságba. A bécsi kongresszuson Hessen-Kassel újból Hesseni Választófejedelemségként jött létre. A két hesseni állam megkülönböztetése érdekében a nagyhercegség 1816-ban Hessen és a Rajna melletti Nagyhercegségre (németül: Großherzogtum Hessen und bei Rhein) változtatta nevét.
1867-ben a nagyhercegség északi fele (Felső-Hessen) az Északnémet Konföderáció része lett, míg a nagyhercegségnek a Majnától délre eső fele (Starkenburg és Rajna-Hessen) kívül maradt. 1871-ben a Német Birodalom alkotó államává vált. Az utolsó nagyherceget, Ernst Ludwigot (Viktória királynő unokáját és Alexandra orosz cárnő testvérét) az első világháború végén letaszították a trónról, és az államot átnevezték Hesseni Népállamnak (Volksstaat Hessen).
A második világháború után az állam nagy része Frankfurt am Mainnal, Waldeck területével (Rajna-vidék) és a korábbi porosz tartomány, Hessen-Nassau tartományával egyesült az új Hesseni Államban. Hessen-Nassauból kizárták a Montabauri kerületet és Hessen-Darmstadt azon részét a Rajna bal partján (Rajna-Hessen), amely Rajna-Pfalz tartomány része lett. (Bad) Wimpfen – Hessen-Darmstadt exklávéja – Baden-Württemberg része lett, Sinsheim körzetében. Az 1951. április 29-i népszavazást követően Bad Wimpfen a Sinsheimi járásból a Heilbronni járásba került. Ezt a Heilbronnra való változást 1952. május 1-jén hajtották végre.