Human Vomeronasal Organ Function: A legjobb és legrosszabb esetek kritikai áttekintése

Abstract

Az emberi vomeronazális szerv (VNO) a tudományos irodalomban némi érdeklődés, a népszerű tudományos irodalomban pedig jelentős spekulációk tárgya. Az emberi VNO funkcióját egyszerre utasították el nevetségesen és állították meggyőződéssel. A VNO funkciójának kérdését szükségtelenül összekötötték azzal a különálló kérdéssel, hogy van-e helye a feromon-kommunikációnak az emberek között, amely téma maga is ellentmondásos definíciókba torkollik. Ez az áttekintés kísérletet tesz arra, hogy mérlegelje az emberi VNO funkció mellett és ellen szóló bizonyítékokat, hogy szétválassza ezt a kérdést a feromon-kommunikáció kérdésétől, és végül, hogy munkadefiníciót adjon a “feromon” fogalmára. További kísérleti munkára van szükség az emberi VNO funkció mellett és ellen szóló ellentmondásos bizonyítékok feloldásához, de úgy tűnik, hogy az emberek között előfordul kémiai kommunikáció. A szakirodalomban közölt számos példa azonban nem felel meg a feromonok általi kommunikáció javasolt definíciójának: “egy faj egyik tagja által egy másik taggal való kommunikációként, kölcsönös előnyükre kibocsátott kémiai anyagok”.

Bevezetés

A vomeronazális szerv (VNO) a járulékos szaglórendszer perifériás érzékszerve. A páros szerv a legtöbb kétéltű, hüllő és emlős állatnál az orrsövény tövében vagy a szájpadláson helyezkedik el. Számos példa van arra, hogy a vomeronazális rendszer részt vesz a kémiai kommunikációban, bár a feromon-kommunikáció nem kizárólag a vomeronazális rendszer sajátja. Úgy tűnik, hogy a szérum luteinizáló hormon és tesztoszteron emelkedése, amikor hím egereket és hörcsögöket nőstényektől származó kemoszenzoros ingereknek tesznek ki, teljes mértékben a vomeronazális integritástól függ (Coquelin és mtsai., 1984; Pfeiffer és Johnston, 1994). A méh növekedésének és az ösztrusznak az indukciója nőstény prérifarkasokban, amely normális esetben hímeknek való kitettségből ered, szintén az ép VNO-tól függ (Tubbiola és Wysocki, 1997). Számos más viselkedés és fiziológiai válasz létezik, ahol mind a vomeronazális, mind a szaglószervi bemenetek hozzájárulnak (Wysocki és Meredith, 1987; Johnston, 1998), és van, ahol a fő szaglórendszer tűnik kritikusnak (lásd alább). Néhány nem emlős fajnál, például a kígyóknál a vomeronazális kemorecepciót a zsákmány követésére használhatják (Halpern, 1987), ami nem valószínű, hogy feromonfunkció lenne. Azt, hogy az emlősök vomeronazális rendszerei rendelkeznek-e hasonló, nem szociális kommunikációs funkciókkal, még nem vizsgálták meg alaposan. Az embernél régóta vita van arról, hogy van-e egyáltalán VNO a felnőtteknél. A legújabb endoszkópos és mikroszkópos megfigyelések arra utalnak, hogy a legtöbb felnőttnél legalább az egyik oldalon van szerv. Ez az áttekintés a funkcióját vizsgálja.

Leírás: anatómiai, fejlődési és genetikai bizonyítékok

Szerkezet

A VNO létezése az emberi embrióban más fajok VNO-ihoz hasonlóan vitathatatlan (Boehm és Gasser, 1993). Más fajok fejlődő vomeronazális érzékelő neuronjaihoz hasonló bipoláris sejteket tartalmaz, és más fajokhoz hasonlóan luteinizáló hormont felszabadító hormon (LHRH) termelő sejteket is termel (Boehm és mtsai., 1994; Kajer és Fischer Hansen, 1996). Ezek a szerzők kimutatták, hogy a szerkezet a fejlődés későbbi szakaszában egyszerűsödik. Utóbbiak a későbbi stádiumokban (19 hét) nem találtak VNO struktúrát, bár mások egyszerűsödött, de egyértelmű VNO-t mutattak ki, amely legalább 30 hétig folyamatosan növekszik (Bohm és Gasser, 1993; Smith és mtsai., 1997). Az orrsövényben felnőtt embereknél VNO-ként azonosított struktúráról szóló számos beszámoló egyetért abban, hogy ez egy vak végződésű divertikulum a szeptális nyálkahártyában, amely egy mélyedésen (VNO-gödör) keresztül nyílik az orrüregbe ∼2 cm-re az orrlyukaktól. Ennek a struktúrának az elhelyezkedése összhangban van a VNO embriókban található elhelyezkedésével (Trotier et al., 2000), és hasonlóan leegyszerűsített formája van, nagy erek, üreges melléküregek és támasztó porcok nélkül. A struktúra egyes jelentésekben legalább az alanyok 90%-ánál vagy annál több, más jelentésekben 50%-nál vagy annál kevesebb alanynál legalább egyoldalúan jelenik meg. Trotier és munkatársai nemrégiben kimutatták, hogy a VNO-gödör endoszkópos megjelenése változhat, az egyik vizsgálat során egyértelmű, egy későbbi vizsgálat során pedig láthatatlan, vagy fordítva (Trotier és munkatársai, 2000). A legalább egy VNO-gödörrel rendelkező egyének valós százalékos aránya így számos vizsgálatban alulbecsült lehet. Trotier és munkatársai ∼92%-ra becsülik a legalább egy VNO-gödörre utaló bizonyítékokkal rendelkező, többször vizsgált, szeptumműtét nélküli alanyok arányát, de lényegesen alacsonyabb számot becsülnek szeptumműtét után (Trotier és munkatársai, 2000). A standard szeptális műtét eltávolíthatja a VNO-kat, és vannak anekdotikus jelentések a vomeronazális eltávolítás káros hatásairól, de nincs szisztematikus vizsgálat. Kadaveren vagy orrműtét során eltávolított szeptális szöveteken végzett szövettani vizsgálatokban több szerző (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) egy vak végződésű csövet ír le, amelyet minden oldalról pszeudo-stratifikált hám bélel, és amelyhez szubmukózális mirigyek társulnak. Nagyon valószínűnek tűnik, hogy ez a struktúra a vomeronazális szerv felnőtt emberi maradványa. A szerv szó használata ebben az összefüggésben nem feltételezi a funkciót.

A legjobb esetben: Az emberi felnőttek túlnyomó többségének van VNO-ja.

A legrosszabb eset: Van egy divertikulum az orrhámban, amely történetesen feltűnően következetesen a VNO várható helyén található.

Vélemény: Van egy felnőtt emberi VNO.

Mikroanatómia

Az emberi VNO-t bélelő hám eltér más fajok VNO-jaitól, és eltér az ember szagló- vagy légzőhámjától (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Sok hosszúkás sejt van, amelyek mikrovillás felszínt mutatnak a szerv lumenébe, de a legtöbbjük nem hasonlít más fajok mikrovillás vomeronazális érzékszerveihez (VSN). Nem mutatták ki, hogy axonjaik elhagyják a hámot, és azt sem, hogy szinaptikus kapcsolatot létesítenének a hámban lévő axonokkal, így ha kemoszenzitívek is, nincs nyilvánvaló kommunikációs lehetőségük az aggyal.

A felnőtt emberi vomeronazális hámról két tanulmány is beszámolt a más fajokban és a korai emberi embriókban található VSN-ekhez hasonló bipoláris sejtek jelenlétéről. Ezek a sejtek a neurális sejtekre jellemző markeranyagokat tartalmaznak. Takami és munkatársai, valamint Trotier és munkatársai neuron-specifikus enoláz (NSE) festődést találtak ezekben a sejtekben (Takami és munkatársai, 1993; Trotier és munkatársai, 2000). Mindkét jelentésből egyértelmű, hogy az ilyen sejtek száma kicsi: ∼4 db 100 μm hámfelületen (Takami et al., 1993) vagy annál kevesebb (Trotier et al., 2000). Egyikük sem találta az összes többi vizsgált faj VSN-jeire jellemző szaglási markerfehérje (OMP) festődést. Senki sem tudta kimutatni, hogy ezek a VSN-szerű sejtek a felnőtt emberi VNO-ban a bazális végükön axonok kialakulásához kúposodnak. Axonok megfigyelhetők a hámban (Stensaas és mtsai., 1991), de nem folytonosságban vagy szinaptikus kapcsolatban a hámsejtekkel. Axonkötegekről számoltak be a submucosában (Stensaas et al., 1991), de úgy tűnik, hogy nem a lamina propria-t átható axonkötegekből erednek, ugyanúgy, mint más fajok vomeronazális epithéliumaiban. Továbbá az a tény, hogy néhány humán VNO sejt morfológiai hasonlóságot mutat a VSN-ekkel, nem zárja ki más sejttípusok kemoszenzitivitását. Az emberi vomeronazális epitélium megjelenésében különbözik mind a többi faj VNO-jának szenzoros és nem szenzoros hámsejtjeitől, mind az orr “légzőszervi” epitéliumtól (Moran és mtsai., 1991; Stensaas és mtsai., 1991). A sejtek funkciója nem tűnik ki azonnal a morfológiájukból. Az OMP hiánya és a feltételezett vomeronazális receptor génekről szóló jelentések (lásd alább) azonban azt jelentik, hogy az esetleges ilyen sejtek meglehetősen különböznek más fajok ismert VSN-eitől.

A legjobb eset: Az emberi VNO szenzoros neuronokra emlékeztető sejteket tartalmaz, bár ezek nem mutatják a más fajok VSN-einek számos egyéb jellemzőjét, és axonokat sem azonosítottak. (Spekulatív) Elképzelhető, hogy más sejtek is kemoszenzitívek, annak ellenére, hogy erre semmilyen más sejttípus morfológiája vagy jellegzetes festődési mintázata nem utal.

Legrosszabb eset: Az emberi VNO-ból hiányoznak a más fajok VSN-jeire jellemző neuronok, és hiányoznak a vomeronazális epitéliumot elhagyó, egyértelmű axonokkal rendelkező egyéb sejtek.

Vélemény: Nincsenek nyilvánvaló szenzoros neuronok.

Putatív receptorgének expressziója

A legújabb bizonyítékok (Dulac és Axel, 1995; Herrada és Dulac, 1997; Matsunami és Buck, 1997; Ryba és Tirrindelli, 1997) arra utalnak, hogy a funkcionális VNO-kkal rendelkező emlősfajok két géncsaládot (V1R és V2R) expresszálnak, amelyek a jelek szerint olyan “hét transzmembrán doménes” membránfehérjéket kódolnak, amelyekről úgy gondolják, hogy maguk a kemoreceptor molekulák. Ezek a gének a VSN-ekben fejeződnek ki, és látszólagos transzmembránszervezetük hasonló a szaglóreceptor génekhez (Buck és Axel, 1991), de DNS-szekvenciájuk nagy részében különböznek. Ezeket a géneket “feltételezett feromonreceptor-géneknek” nevezték el, bár felfedezésük idején gyengék voltak a bizonyítékok arra, hogy esetleg feromonreceptor-molekulákat kódolnak. A vomeronazális hámban való kifejeződésük nem jelent garanciát: egyes feromonokat egyértelműen a fő szaglórendszer érzékel (lásd alább), és a vomeronazális rendszer lehetséges nem feromonikus funkcióit (mint a kígyóknál) nem vizsgálták. Nemrégiben Leinders-Zufall és munkatársai kimutatták az egér VSN-ek fiziológiai válaszait az e fajban feromonoknak számító anyagokra (Leinders-Zufall és munkatársai, 2000). A reagáló neuronok a vomeronazális epitélium apikális zónájában voltak, ahol a legtöbb neuron a jelek szerint a V1R osztályba tartozó, feltételezett vomeronazális receptor gének tagjait expresszálja. Ez az eddigi legjobb bizonyíték arra, hogy e géncsalád egyes tagjai feromonreceptorok lehetnek. A neuronok rendkívül érzékenyek és erősen szelektívek voltak, olyan tulajdonságok, amelyeket a rovarok feromonreceptor neuronjaitól elvárunk. A VSN-ek vizeletre adott elektromos válaszai (Holy et al., 2000) némi alátámasztó bizonyítékot szolgáltatnak, de ez a jelentés nem tér ki arra a kérdésre, hogy mely szenzoros neuron típusok reagálnak, és hogy a vizelet mely összetevői stimulálnak.

A vomeronazális receptor génekhez hasonló gének az emberi genomban is jelen vannak. Azok, amelyeket a genomban végzett első keresések során találtak, egyértelműen pszeudogének (Dulac és Axel, 1995; Herrada és Dulac, 1997), azaz szekvenciájukban olyan hibák vannak, amelyek megakadályozzák a várt transzmembránfehérje transzkripcióját és transzlációját. Nem minden, a vomeronazális receptorgénekkel kapcsolatos humán szekvenciát vizsgáltak meg részletesen, ezért ezt a negatív bizonyítékot némi óvatossággal kell kezelni. Az ismert szaglóreceptor-gének mintegy 70%-áról azt is jelentették, hogy pszeudogének az emberben (Rouquier és mtsai., 1998), bár az újabb jelentések (Lane és mtsai., 2000) ennél alacsonyabb arányról számolnak be, és az embernek még mindig van egy hasznos és fontos szaglóérzéke. Egy nemrégiben megjelent közleményben Rodriguez és munkatársai egy korábban fel nem fedezett emberi gén felfedezéséről számoltak be, amely szorosan kapcsolódik a V1R családhoz rágcsálókban (Rodriguez és munkatársai, 2000). Arról, hogy a humán vomeronazális epitéliumban kifejeződik-e, nem számoltak be, de a fő szaglóhámban kifejeződik. A fenti érvelésből világossá kell válnia, hogy a kifejeződésének helye nem zárja ki a feromon detektor funkciót. Az állati vomeronazális génekkel való kapcsolata azonban nem jó bizonyíték egy ilyen funkcióra, és nem vet fényt az emberi vomeronazális funkció kérdésére. Ha a humán vomeronazális epitéliumban kimutatható valamelyik gén kifejeződése, érdekes lesz tudni, hogy az axon nélküli VSN-ekhez hasonló sejtekben vagy valamelyik más sejttípusban fejeződik-e ki. Bármelyik esetben is legyen, a funkcióra vonatkozó hipotézisek szempontjából kritikus lenne egy újbóli erőfeszítés annak meghatározására, hogy van-e bármilyen kapcsolat az aggyal.

A legjobb esetben: Az állatok VSN-jeiben kifejeződő génekkel rokon gének kifejeződése az emberi szaglóhámban felveti annak lehetőségét, hogy más új gének is felfedezhetők, amelyek az emberi vomeronazális sejtekben fejeződnek ki. Az is elképzelhető, hogy az emberben a fő szaglóhámban található neuronok átvették a rágcsálókban a VSN-ekhez rendelt funkciókat.

A legrosszabb eset: A vomeronazális géncsalád kifejezett génje által kódolt receptor az emberben szokásos szagot vagy olyan anyagot köthet, amely más fajokban feromon, de az emberben nem. Nincs bizonyíték arra, hogy a gén fehérjeterméke, ha van ilyen, az apikális felszíni membránon külső ingerek számára hozzáférhető helyen fejeződik ki.

Vélemény: Az újonnan felfedezett gén semmit sem mond az emberi vomeronazális funkcióról. Ezeket a géneket feltételezett feromonreceptor géneknek nevezni spekulatív.

Kapcsolhatóság

Rágcsálókban és más, jól fejlett VNO-val rendelkező fajokban a VSN-ek axonjai kötegekben haladnak egy jellegzetes szerkezetű kiegészítő szaglógumóhoz (AOB). Ennek a struktúrának felnőtt emberben nyoma sincs (Humphrey 1940; Meisami és Bhatnagar, 1998), bár a magzatban jelen van (Chuah és Zeng, 1987), a rhesusmajmokban és más óvilági főemlősökben pedig általában hiányzik (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). Lehetséges, hogy a járulékos gumó észrevétlen marad vagy tévesen azonosítják. A muszlinszerű ragadozók (vadászgörény és görény) AOB-ját hiányzónak (Jawlowski, 1956) vagy nagynak (Dennis és Kerr, 1969) írták le, de a vadászgörényeknél végzett legújabb munkák szerint az AOB kicsi, a rágcsálókétól némileg eltérő elhelyezkedésű (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., publikálatlan eredmények). A magasabb főemlősök szaglógumóiban és szaglónyúlványaiban a fejlődés során bekövetkező megnyúlás torzíthatja az esetlegesen létező kis AOB-ot, bár az újvilági főemlősökben és a félmajmokban normális AOB van jelen (Evans és Schilling, 1995). Az emberben kifejezetten ilyen struktúrát keresve nem találtak (Meisami és Bhatnagar, 1998).

A VSN-ek legjobb jelöltjei, az NSE-t expresszáló sejtek, nem voltak nyomon követhetők az axonokkal való összeköttetésben, és az emberi VNO más sejtjei sem. Az axonkötegek egyik jellegzetes markerét, az axonokat körülvevő gliasejtekben expresszálódó S100 fehérjét Trotier és munkatársai (Trotier és munkatársai, 2000) nem figyelték meg a humán VNO hámban vagy annak közelében. Nem világos, hogy néhány izolált axon esetleg észrevétlen maradhat-e ezzel a módszerrel. A humán VNO-n belül vannak axonok és az alatta lévő Schwann-sejtekbe burkolt axonkötegek (Stensaas et al., 1991; Jahnke és Merker, 2000), ezért némileg meglepő, hogy Trotier et al. nem találtak S100 expressziót a VNO közelében (Trotier et al., 2000). Az ebben a régióban található axonok közül sok tartozik az orrmelléküreg más, jól ismert rendszereihez, a trigeminális, autonóm és nervus terminalis rendszerekhez. A trigeminális rendszer szomatoszenzoros és általános kemoszenzoros idegeket foglal magában, amelyek többsége vagy mindegyike nociceptív lehet (Thurauf és mtsai., 1993). A vegetatív idegrendszer idegkötegei az ereket és a mirigyeket irányítják. A nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) jellegzetesen összeköti a VNO-t és az agyat a magzatban, és egyértelműen fennmarad az emberi felnőttekben is (Brookover, 1914). Úgy tűnik, hogy az ideg a fejlődés korai szakaszában az LHRH (GnRH) neuronoknak a szagló/vomeronazális hámból az agyba történő vándorlásának útvonala az emberben és más fajokban is (Schwanzel-Fukuda és Pfaff, 1989; Ronkliev és Resko, 1990; Boehm és mtsai., 1994). Felnőttkorban való fennmaradása valamilyen folyamatos funkcióra utal, akárcsak belső szerkezete azokban a fajokban, ahol a legmarkánsabb (White és Meredith, 1995). Nincs bizonyíték arra, hogy ez az ideg kemoszenzoros lenne, vagy hogy a humán terminalis ideg a VSN axonjait hordozza (bár a legtöbb emlősben a kettő együtt fut), de a vomeronazális hámot innerválhatja (Witkin és Silverman, 1983; Wirsig és Leonard, 1986).

A legjobb eset: (Spekulatív) Ha vannak VSN-ek az emberi VNO-ban, akkor axonjaik egyesével vagy kis kötegekben juthatnak el az agyba, amelyek kimutathatatlan mennyiségű S100 fehérjét expresszálnak. Az AOB megfelelője jelen lehet, ha a normális fejlődés során úgy torzult el, hogy különálló struktúraként felismerhetetlen.

Legrosszabb eset: Nincs bizonyíték ideg-axon kapcsolatokra a VNO és az agy bármelyik lehetséges érzékelő sejtje között, és nincs bizonyíték az AOB-ra.

Vélemény:

Pozitív bizonyíték?

A vomeronazális kemoszenzoros neuronokkal kapcsolatos spekulációk egyike sem érdemelne sok figyelmet, ha nem lenne pozitív bizonyíték az emberi VNO területén található nem szagló, nem trigeminális kemoszenzoros funkcióra. Ez a bizonyíték szinte kizárólag Monti-Bloch és munkatársai munkájából származik. Ők kis mennyiségű, a VNO régióra korlátozódó szteroid vegyszerek alkalmazására adott elektrofiziológiai válaszról számolnak be. Mivel ezeket a tanulmányokat részben olyan vállalatok támogatják, amelyeknek kereskedelmi érdeke fűződik az eredmények kiaknázásához, az eredményeket a tudományos közösség széles körben figyelmen kívül hagyja. Érdemben azonban értékelni kell őket. A módszertanban nincs olyan súlyos hiba, amely a közzétett tanulmányokból nyilvánvaló lenne, ezért komolyan kell venni őket. Ezekben a jelentésekben bizonyíték van arra is, hogy az ingerlésre szisztémás fiziológiai válasz érkezik, és bár az anekdotikus bizonyítékok arra utalnak, hogy az éber emberi alanyoknál nincs tudatos válasz, a hangulat megváltozására van bizonyíték. A fiziológiai bizonyítékokat a következő szakaszban kritikusan értékeljük; a viselkedéses bizonyítékokat később vizsgáljuk.

Fiziológia

Ha a fiziológiai válaszokat a VNO kémiai stimulációjának akarjuk tulajdonítani, akkor biztosnak kell lennünk abban, hogy az ingerek valóban a VNO-ra korlátozódtak. Mivel nincs független kritérium a VSN-t stimuláló vegyi anyagokra vonatkozóan, az inger jellege nem garancia a VNO-stimulációra. Az egyetlen publikált kísérlet a szelektíven az emberi VNO-ra alkalmazott ingerekre adott válaszok rögzítésére Monti-Blochtól és munkatársaitól származik. Háromféle válaszról számoltak be, helyi elektromos válaszokról, izolált sejtekből származó válaszokról és szisztémás válaszokról. Az első típusú válasz egy helyi negatív elektromos potenciál, az úgynevezett “elektrovomeronasogram” (EVG) (Monti-Bloch és Grosser, 1991), amelyet a VNO gödör régiójából rögzítettek éber emberi alanyoknál. Nevét az elektro-olfaktogram (EOG) analógiájára kapta, amelyet a szaglóhám felszínéről lehet rögzíteni szagingerületre adott válaszként (Ottoson, 1956; Getchell és Getchell, 1987). Az EVG-válaszra vizsgált ingerek közé tartoztak az emberi bőrből kivont vegyi anyagokhoz hasonlónak tartott szteroidok, köztük androsztadienonok és esztratetraenil-vegyületek, valamint hagyományos szagok. A szteroidok egyértelmű EVG-választ váltottak ki; a hagyományos szagok nem. Mindkét esetben az ingerületet közvetlenül a VNO-gödörbe juttatták egy pár koncentrikus cső belső részén keresztül, amelyek közül a külsőt a felesleges ingerület elszívására használták, hogy megakadályozzák az orr más területeire való átterjedést. A kontrollkísérletekben ugyanazt az ingerületet a gödörtől egymást követően távolabbi helyekre irányították, ami azt eredményezte, hogy az EVG amplitúdója rövid távolságon belül kimutathatatlan szintre csökkent (Monti-Bloch és Grosser, 1991). Ezek az eredmények úgy értelmezhetők, hogy azt mutatják, hogy a kemoszenzitivitás a gödörre korlátozódik, és az ingerület a stimulátor csúcsának közelében lévő kis régióra korlátozódik. Ugyanez a szaglóhámra irányított stimulátor lehetővé tette, hogy hagyományos szagok EOG-t váltsanak ki. Számos, a VNO-ból EVG-t előidéző szteroid nem váltott ki EOG-választ a szaglóhámból. Az alanyok általában nem jelentettek érzést a VNO közvetlen kémiai ingerléséből, még akkor sem, ha EVG-t rögzítettek, de szagérzetről számoltak be, amikor EOG-t váltottak ki. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az EVG az ingerre reagáló sok VSN összesített receptorpotenciálja volt. Vannak problémák ezzel az értelmezéssel (lásd alább), de úgy tűnik, hogy van valamilyen folyamat a VNO-gödörben vagy annak közelében, amely szelektíven elektromos választ hoz létre kis mennyiségű egyes vegyi anyagokra. A “Vomeropherin” elnevezést javasolták az ilyen választ kiváltó vegyi anyagok és a VNO-t bármely fajban stimuláló anyagok általános elnevezésére (Berliner és mtsai., 1996). Egyelőre nincs más megkülönböztető jellemzője az ilyen vegyi anyagoknak.

A válasz másik típusaként Monti Bloch és munkatársai arról is beszámoltak, hogy előzetes bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az emberi VNO-gödörből leszívott bipoláris sejtek elektromos választ mutatnak néhány “vomeropherinre” (Monti-Bloch és munkatársai, 1998b). Ezek a bőrkémiai anyagokkal rokon EVG-t kiváltó szteroidok, amelyeket ez a csoport emberi feromonoknak javasolt. Ezeket a kísérleteket nem tették közzé teljes mértékben referált jelentésben. Tekintettel az NSE-t expresszáló emberi vomeronazális bipoláris sejtek rendkívüli ritkaságára, nem tűnik valószínűnek, hogy ezek a sejtek érintettek. Ha ez a kezdeti jelentés megerősítést nyer, az fényt deríthet az EVG-válaszokhoz hozzájáruló egyéb sejtekre. Azonban, mint fentebb tárgyaltuk, minden helyi VNO-válasznak kommunikálnia kell az agy felé, mielőtt egy szenzoros kommunikációs útvonal létrejönne.

Noha anatómiai kapcsolatot nem mutattak ki, Monti-Bloch és munkatársai az aggyal való fiziológiai kapcsolatra következtetnek, mivel a VNO-gödörbe adott ingerület számos szisztémás választ váltott ki (Monti-Bloch és Grosser, 1991, 1998a,b). Ezek közé tartoznak a vérnyomás és a szívfrekvencia változásai, a hormonszintek kis mértékű, de jelentős változásai (Monti-Bloch és mtsai., 1998a) és a hangulat bizonyos változásai (Grosser és mtsai., 2000). Fontos megjegyezni, hogy ezeket a szisztémás válaszokat ugyanazzal az EVG-felvételekhez használt stimulátorral kaptuk, amely az ingert a VNO-gödörre korlátozza. Más vizsgálatok (Berliner et al., 1996) más típusú stimulátort használtak, amelyet nem írtak le részletesen, és amelyhez nem végeztek kontrollkísérleteket az ingerület terjedésének meghatározására. Így ezekben a kísérletekben nem egyértelmű, hogy az ingerek a VNO régióra korlátozódtak. Továbbá, az ismételt ingerbevitel hosszabb időn keresztül valószínűbbé tenné más orrérzékelő rendszerek alacsony szintű ingerlését vagy az ingerlő vegyi anyagok szisztémás felvételét. A szteroid vegyszerek által kiváltott hormonális változások ezekben a vizsgálatokban nem bizonyítják a VNO régió és az agy közötti fiziológiai kapcsolatot, és nem szolgáltatnak bizonyítékot a VNO működésére.

Fiziológiai mechanizmusok

Az EVG forrásai

A VNO-gödörből rögzített lassú negatív potenciál állítólag a kémiai stimulációra reagáló sok érzékelő neuron által generált összesített potenciál. Az EOG-ra, a szaglóhámból rögzített hasonló negatív potenciálra ez egy ésszerű magyarázat. Az elektróda közelében több száz vagy több ezer szaglóérzékelő neuron van, amelyek mindegyike egy-egy parányi árammal járul hozzá. Ha az emberi vomeronazális rendszerben az áramgenerátorok az NSE-pozitív bipoláris sejtek (kimutatható axonok hiánya nem zárja ki őket mint helyi áramgenerátorokat), akkor nehéz megmagyarázni a rögzített EVG méretét.

Összehasonlítás az EOG-val

A szaglóérző neuronokban a szagokra válaszul transzdukciós csatornák nyílnak meg, amelyek pozitív töltés befelé áramlását eredményezik a sejtek apikális végeibe. Ugyanilyen mértékű töltésáramlás folyik ki ezekből a sejtekből a hám mélyén. Az elektromos áramkört a mélyből a felszínre extracellulárisan áramló áram zárja le. Az extracelluláris ellenálláson keresztül az áramút mentén fellépő feszültségesés extracellulárisan rögzíthető potenciálkülönbséget hoz létre a felszín (negatív) és a mélység (pozitív) között. Minden egyes reagáló sejt egy parányi áramot és ezért egy parányi potenciálkülönbséget termel, de sok azonos irányba orientált és együttesen aktivált sejt összeadja az áramait, és ennek megfelelően nagyobb potenciálkülönbséget hoz létre a mélység és a felszín között. A hagyományos EOG felszíni elektróda ennek a potenciálkülönbségnek egy részét rögzíti a fej vezető szövetein keresztül és a regisztráló áramkör referenciaelektródja mellett a hosszú úton átfolyó kis áram miatt. Az áram nagy része azonban közvetlenül a hám vastagságán, az extracelluláris téren és az inaktív sejteken keresztül halad át. A folyadékkal teli VNO-ban az áram könnyen átjuthat az aktív sejtek régiójából az inaktív régióba. Ahol nagyon kevés aktív sejt van, különösen, ha azok nagy távolságban vannak egymástól, ott az áramnak sok transzepithelialis útvonala van. Az ellenállás alacsony, és kevés potenciál alakul ki. Az emberi VNO esetében szelvényenként akár egyetlen feltételezett érzékelő neuronról is beszámoltak (Trotier és mtsai., 2000), bár ők nyilvánvalóan nem vizsgáltak minden szelvényt. A felvételi elektróda pontos elhelyezkedése az EVG-felvételi kísérletekben nincs jól leírva, de a hatékony felvételi térfogata valószínűleg a nyíláshoz közeli régiók felé irányul (VNO-gödör). Hacsak nem volt a bipoláris sejtek korábban nem megfigyelt sűrű halmozódása a szervnyílás közelében, akkor nagyon kicsi a valószínűsége annak, hogy ezekből a sejtekből detektálható “EVG”-t rögzítsenek.

Potenciális lelet

A kémiailag szelektív EVG elektromos válasz alternatív magyarázatai közé tartoznak a fizikai-kémiai lelet, a nem idegi biológiai potenciálok, mint például a szekréciós vagy vazomotoros válaszok, és végül más idegsejtek vagy idegrostok.

Fizikai-kémiai lelet. Ezek könnyen keletkezhetnek egy olyan rendszerben, ahol csupasz fémelektródot használnak a nyálkahártya felszíni potenciálok rögzítésére. A hám nyálkahártya felszínével érintkező csupasz fémelektródon a polarizáció miatt állandó egyenáramú csomóponti potenciál alakul ki. Bármilyen relatív mozgás, például a kémiai gőzzel történő stimuláció során fellépő nyomásingadozás, megváltoztatja az elektróda és a nyálka közötti ellenállást, és így a regisztráló rendszer a csomóponti potenciál kisebb-nagyobb részét érzékeli. Ez a változás ingerfüggő elektromos jelként jelenik meg. A bejelentett EVG-felvételek azonban “nem polarizálható” ezüst/ezüst-klorid elektródot használtak (Monti-Bloch és Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), amelynek szinte semmilyen csomóponti potenciált nem kellene generálnia. Az elektróda-nyálkahártya csatolás változásaiból eredő műhibák keletkezhetnek, ha a felvételi áramkörben máshol egyenáramú potenciálok keletkeznek. Az ilyen típusú mechanikai artefaktumok azonban általában nem függenének az inger kémiai fajától, míg az EVG-felvételek amplitúdója és időbeli lefolyása az ingerületként használt kémiai anyagtól függ (Monti-Bloch és Grosser, 1991). Különböző ingerekre eltérő potenciálokat lehetne rögzíteni, ha az elektróda és a nyálkahártya közötti kapcsolat változna az ingerek között, például ha a kísérletvezető módosítaná az elektróda helyzetét, vagy ha a nyálkahártya az idő múlásával kiszáradna. Nehéz elképzelni azonban, hogy az ilyen jellegű változások véletlenszerűen következetes különbségeket eredményeznének a vegyszerek között, különösen akkor, ha az ingereket véletlenszerű sorrendben ismételték, ahogyan azt egy ilyen kísérletnél tenniük kellene. A közzétett jelentések nem adnak elég részletet annak megítéléséhez, hogy ez megtörtént-e. A kémiai fajfüggő elektromos műtermékek két másik esetben is előfordulhatnak: ha az ingerlő vegyi anyagok adszorbeálódnak a fémelektródákon, átmeneti felületi potenciálokat létrehozva, vagy ha egyes ingerek vezető tulajdonságai megváltoztatják a környező szövetek elektromos ellenállását. Az EOG-felvételeknél az előbbi probléma elkerülésére nem fémes agar/sóoldat híd használható, de nagyobb mérete kizárhatta az EVG-felvételeknél való használatát. Mindenesetre a közzétett EVG-kísérletekben használt vegyszerek nagyon kis mennyiségei miatt nem várható, hogy ilyen jellegű nagy hatásai lennének. Így általánosságban a fizikai-kémiai artefaktumok valószínűtlennek tűnnek a publikált EVG-felvételek magyarázataként.

Biológiai nem-neurális potenciálok. Ezeknek több lehetséges forrása is van. A szekréciós potenciálok akkor keletkeznek, amikor a mirigysejtek kiválasztják a tartalmukat. Ez történhet helyi irritációra, idegi válaszra, amely aztán aktiválja a mirigyet, vagy elképzelhető, hogy maguknak a mirigysejteknek a felszínén kifejeződő receptormolekulák révén. Az emberi VNO körül számos mirigy található, és ezek közül sok a VNO lumenébe ürül (Trotier et al., 2000). A szekréciós potenciálok hozzájárulhatnak a szaglónyálkahártyáról rögzített EOG-hoz (Okano és Takagi, 1974), és hozzájárulhatnak az EVG-hez. Az erek tágulása is generálhat potenciált a simaizomzat működéséből, vagy módosíthat egy már meglévő potenciált a szöveti ellenállás változásai miatt. Az orrba jutó egyes vegyi anyagok immunválaszt váltanak ki a nyálkahártya hízósejtjeiből és más sejtjeiből (Suzuki és mtsai., 1999). Más anyagok metabolikus lebontási folyamatokat válthatnak ki (Gu et al., 1999). E folyamatok bármelyike kiválthatja a nyálkakiválasztást vagy a helyi erek tágulását, az aktivált sejtekből felszabaduló citokinek (rövid hatótávolságú extracelluláris hírvivő molekulák) miatt. A nociceptív idegvégződéseket aktiváló ingerületkémiai anyagok szintén helyi reakciók sorozatát indítják el az idegvégződésekből felszabaduló anyag P és más citokinek miatt (Suzuki és mtsai., 1999). A hatások közé tartozik a szekréció és az erek tágulása. Az orrnyálkahártya általában gazdag mindezekben a mechanizmusokban.

Az EVG-ről (ismét kísérleti részletek nélkül) azt jelentették, hogy nem szűnik meg helyi lidokain, egy helyi érzéstelenítő, vagy atropin, egy autonóm kolinerg antagonista hatására (Monti-Bloch és mtsi., 1998b). A fentiekben leírt folyamatok egyike sem jár szükségszerűen idegi akciós potenciálokkal, így nem szüntetné meg őket az idegi átvitel helyi érzéstelenítőkkel történő blokkolása. Az atropin várhatóan blokkolna néhány reflexszekréciós választ és némi vazodilatációt, de számos autonóm funkció, beleértve a VNO (hörcsög) vazodilatációját (Meredith és O’Connell, 1979), nem érzékeny az atropinra. Az ezen mechanizmusok bármelyike által generált potenciáloknak meglehetősen gyorsnak kell lenniük ahhoz, hogy a megfigyelt EVG-kért felelősek legyenek. Ez (és az EVG helyi érzéstelenítőkre való érzéketlensége) valószínűleg kizárná a reflexes szekréciót vagy vazomotoros választ, amely a CNS-be és vissza történő átviteltől függ. Az orrirritáló anyagokra adott reflexes véráramlási változások egyértelműen túl lassúak (lásd alább). A citokin felszabadulás miatti reflexes változások még mindig lehetségesek.

Neurális válaszok. Az orr-trigeminális rendszer kemoreceptor idegvégződéseit ingerlő irritáló vegyi anyagok az orrszeptum széles területein kimutatható neurogramm-potenciált hoznak létre, amely a fájdalomérzetekkel korrelál (Kobal, 1985; Hummel és mtsai., 1996). A potenciál erősen csökken helyi érzéstelenítők hatására, ami feszültségkapcsolt nátriumcsatornák részvételére utal, és (patkányoknál) kapszaicin hatására, ami a kis, valószínűleg nociceptív idegvégződések részvételére utal. A potenciál egyértelműen megelőzi a véráramlás változásait (Thurauf és mtsai., 1993). Nem világos, hogy ez a potenciál akciós potenciálok terjedésével, az idegvégződések depolarizációjával jön-e létre, vagy a gyors helyi citokinhatás következménye. Nem ismert, hogy hasonló potenciál járul-e hozzá az EVG-hez, bár az akciós potenciálok generálásából (vagy más feszültségkapcsolt nátriumcsatorna működéséből) származó bármilyen hozzájárulás kizárhatónak tűnik az EVG helyi érzéstelenítőkkel szembeni érzéketlensége miatt. Az orrnak ebben a régiójában található másik idegrendszer, amely az EVG forrása lehet, a nervus terminalis. A nervus terminalis rendszer a VNO régióban koncentrálódik, és feltételezték, hogy kemoszenzoros, de nem bizonyították, hogy az (Meredith és White, 1987; Fujita és mtsai., 1991). Az emberi VNO alatt és közelében a nyálkahártyában viszonylag nagy a nem myelinizált axonok sűrűsége (Stensaas és mtsai., 1991; Jahnke és Merker, 2000), amelyek egy része a trigeminalis idegrostok nem myelinizált terminális ágai vagy a terminalis rostok lehetnek, amelyek általában szintén nem myelinizáltak. Az idegrostok, különösen a nagyon finom rostok depolarizációja kevés extracelluláris potenciált generál. Ha a rostok nagy sűrűségben és mind ugyanabba az irányba orientáltak lennének, akkor képesek lennének a nyálkahártya felszínén kimutatható potenciált létrehozni. Az orrnyálkahártyában akár 200 idegrostot tartalmazó kötegekről számoltak be, de ezek nem korlátozódnak a VNO régiójára (Cauna és mtsai., 1969), és valószínűleg trigeminalis végződések. Egynél több ilyen kötegre lehet szükség a kimutatható potenciál létrehozásához, különösen, ha a rostok nem mind együtt reagáltak. Ezeknek a kötegeknek a nyálkahártya egységnyi területére jutó teljes sűrűségéről Cauna és munkatársai nem számoltak be, és kémiai érzékenységük, ha van egyáltalán, teljesen ismeretlen. Általánosságban az idegrostvégződések valószínűtlennek tűnnek az EVG-hez hasonló potenciál generátoraiként. Az irritáló anyagokra adott trigeminális válasz azonban azt mutatja, hogy egy olyan rendszer, amelynek egyetlen perifériás összetevői látszólag szabad idegvégződések, képes felületi potenciált generálni, bár nem feltétlenül csak az egyes idegpotenciálok összegzésével. A kapszaicinre érzékeny perifériás nociceptív idegvégződések, mint a trigeminalis potenciál, ismertek arról, hogy anyag P-t, prosztaglandinokat és valószínűleg más citokineket szabadítanak fel (Devor, 1991). Ezeknek az anyagoknak a környező szövetekre gyakorolt hatása hozzájárulhat a megfigyelt válaszhoz. Ha kiderülne, hogy az EVG-t a nyálkahártyán látható idegvégződések egy része generálja, akkor egy ilyen folyamatot is figyelembe kellene venni az EVG-potenciál esetében.

Összefoglaló: elektromos válaszok

Egyértelmű, hogy a VNO szomszédságában nem-vomeronazális mechanizmusok révén kémiai fajfüggő potenciálok is keletkezhetnek. Ezek közül néhányat az EVG-válasz jellege vagy a közzétett kísérletek kontrolljai kizárnak, bár néhány fontos kontrollt nem írtak le részletesen. A trigeminális idegvégződések és az immunrendszer összetevői az egész orrban eloszlanak, így e rendszerek válaszai nem korlátozódhatnak a VNO régiójára. A mirigyek az orrban lokalizálódnak, beleértve a VNO-t is (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). A trigeminalis rendszerből származó potenciálokhoz hasonló elektroneurogrammok is lokalizáltabbnak tűnhetnek, ha az idegvégződések koncentrációja a VNO-ban vagy annak közelében van. Magának a trigeminalis potenciálnak a hozzájárulása valószínűtlennek tűnik, mivel a helyi érzéstelenítőkre eltérő érzékenységgel rendelkezik, és mivel a trigeminalis rendszer minden bizonnyal szélesebb területen reagál az irritáló vegyi anyagokra. A Nervus terminalis végződések a VNO-hoz lokalizálódnak, de kemoszenzitivitásuk kérdéses. Az a jelentés, hogy a helyi érzéstelenítők nem blokkolják az EVG-t, azt jelzi, hogy az idegi átvitel nem érintett, ami kizárja a CNS-reflexeket. A citokinek által közvetített helyi válasz nem zárható ki. A másik lehetőség a hatásos vegyi anyagok receptorait kifejező sejtek közvetlen válasza, legyenek azok VNO szenzoros neuronok, trigeminális vagy terminalis idegvégződések, nem idegi szekréciós sejtek vagy mások. Minden olyan sejtkomponensnek, amely képes kimutatható potenciált generálni, csoportosulnia kell, és közös orientációval kell rendelkeznie ahhoz, hogy az egyes potenciálok összegződjenek. A VNO szenzoros neuronok, ha ezek az NSE-expresszáló bipoláris sejtekre korlátozódnak, ritkaságuk miatt valószínűtlen jelöltek, még akkor is, ha úgy gondoljuk, hogy ezek a sejtek VSN-ek.

Az EVG-válasz jelentősége

Bármi legyen is a forrás, az EVG-válasz jelentett szelektivitása megdöbbentő. Olyan információt képvisel, amely, ha a CNS-hez továbbítódik, kommunikációs funkciót tölthet be. Ha az EVG-t elsődleges szenzoros neuronok vagy afferens idegvégződések generálják, a CNS-hez vezető kapcsolati útvonal nyilvánvaló, és a kémiai kommunikációhoz való hozzájárulás valószínűsíthető. Ha az EVG-t kiválasztó sejtek vagy más tisztán perifériás sejtek termelik, a CNS-kapcsolat nem egyértelmű, és a kémiai kommunikációhoz való hozzájárulás kétséges. Mindkét esetben az EVG-ket valószínűleg nem közvetlenül az NSE-t expresszáló bipoláris sejtek termelik. Lehet, hogy az emberi VNO-ban más sejtek is megfelelő érzékenységű és geometriájú VSN-ek, de ha igen, akkor ezek még nem ismertek.

A legjobb esetben: A helyi elektromos válasz a VNO régió kemoszenzoros sejtjeiből származik, de ezek valószínűleg nem a túlságosan ritka bipoláris sejtek. A VNO-gödörre korlátozott ingerlésre adott szisztémás válaszok fiziológiai bizonyítékot jelentenek e régió kemoszenzoros funkciójára

Legrosszabb eset: (Spekulatív) A helyi válasz egy artefaktum, bár meglepő módon az inger természetétől függ, talán az ingerlés közötti elektródamozgás miatt. Másik lehetőség, hogy a válasz nem kemoszenzoros sejtekből származik, amelyek nem kapcsolódnak az agyhoz. A szisztémás válaszok az ingerek szaglótérbe való szivárgása miatt alakulhatnak ki.

Vélemény: Az EVG a legjobb bizonyíték egy szelektív kemoszenzoros folyamatra a VNO régióban. A VNO régió korlátozott ingerlésére adott szisztémás válaszok fontos buktatót jelentenek annak a hipotézisnek, hogy ebben a régióban nincs speciális kemoszenzitivitás.

Funkció: bizonyíték a kémiai kommunikációból?

Meglehetősen egyértelmű bizonyíték van a kémiai kommunikációra az emberek között. A legjelentősebb példa a menstruációs ciklusok szinkronizálódásának tendenciája az együtt élő nőknél (McClintock, 1971). Stern és McClintock a közelmúltban két olyan anyag jelenlétére következtetett, amely ezt a választ közvetítheti, ha bőrváladék-kivonatokat helyeznek a felső ajakra (Stern és McClintock, 1998). A jelek tehát nagy valószínűséggel a levegőben lévő vegyi anyagok. A szinkronizációra irányuló tendencia vagy a ciklus rövidüléséből, vagy a donor ciklusának különböző fázisaiban termelt váladékok általi hosszabbodásból ered . Az érintett anyagok ismeretlenek, és bár a hatás kemoszenzorosnak tűnik, nincs bizonyíték arra, hogy a vomeronazális érzékszervi bemenetnek köszönhető. Jacob és McClintock a közelmúltban beszámoltak egy szagokra adott emberi viselkedési válaszról is; az androsztadienon és az 1,3,5(10)16 esztratetraen-3-ol által kiváltott hangulatváltozásokról (Jacob és McClintock, 2000). Ezek olyan anyagok, amelyek szexuálisan dimorfikus EVG-ket váltanak ki, és rokonságban állnak az állítólag emberi feromonoknak tartott bőrkémiai anyagokkal. Jacob és McClintock arról számol be, hogy a nőknél az androsztadienon jelenlétében pozitívabb hangulatot tartottak fenn olyan körülmények között, amikor a kontrollszemélyek egyre negatívabb hangulatot mutattak. A válasz nem tulajdonítható a vomeronazális rendszernek, mivel az ingereket a felső ajakra helyezték, nem korlátozódtak a VNO-ra. Grosser és munkatársai arról is beszámolnak, hogy az androsztadienonnak kitett alanyoknál szignifikánsan kevesebb negatív hangulatot tapasztaltak, mint a kontrollszemélyeknél (Grosser és munkatársai, 2000). Kísérleteikben az androstadienont közvetlenül a VNO-ra alkalmazták, ami sokkal jobb eset a vomeronazális közvetítésre. Az EVG-hez hasonlóan azonban a VNO régiójában történő stimuláció miatti válaszok nem feltétlenül a VSN-ek által közvetítettek.

Az, hogy ezek közül bármelyik eredmény bizonyíték-e a humán feromonokra, egy másik kérdés. Egyikük sem felel meg az alább javasolt feromon-kommunikáció tesztjének, azaz annak bizonyítékának, hogy a kommunikáció (evolúciós értelemben) mind a küldő, mind a fogadó számára előnyös. Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő alanyok nem érzékelték tudatosan a szagingerületet, ami a vomeronazális bemenet jellemzője lehet, bár nem elengedhetetlen feltétele a feromonális kommunikációnak. Az a feltételezés, hogy a vomeronazális bemenet nem tudatos lehet (Lloyd-Thomas és Keverne, 1982), részben a vomeronazális rendszer kapcsolatainak megfigyeléseiből származik a rágcsálók agyában. Szoros kapcsolat van az amygdalával és a limbikus rendszerrel (Halpern, 1987; Meredith, 1991), az érzelmi, hormonális és vegetatív szabályozás székhelyével, de csak közvetett kapcsolat van az agykéreggel, amelyet általában a tudatosság helyének tartanak. A fő szaglórendszer általában jó kapcsolatban van az agykéreggel, de az amygdalával is vannak kapcsolatai. Úgy tűnik, hogy hörcsögökben a fő szaglórendszerből származó feromonális információ a szexuálisan tapasztalt állatokban az amygdala vomeronazális pályájára kerül (Meredith, 1998). Ebben az esetben úgy tűnik, hogy a szaglóinformáció az elsődleges vomeronazális kommunikációs rendszer tartalékaként szolgál. Azokban az esetekben azonban, amikor a fő szaglóbemenet az egyetlen fontos információ a feromonokról, még mindig nincs fogalmunk arról, hogy a fő szaglóferomonokra vonatkozó információ eljut-e az agykéreghez, vagy az amygdala és a bazális előagy útján jut el. Így egy olyan kemoszenzoros kommunikáció, amely nem vonja be a tudatot, ha ez bizonyítható lenne, nem diagnosztizálja a vomeronazális részvételt. Az emberi agyban az ingerlés tudatos érzékelése nélküli kemoszenzoros választ azonosítottak fMRI-vel egy másik “vomeropherin” szteroid, az emberi bőrből kivont anyagokkal rokon ösztra-1,3,5(10) tetraen-3-il acetát segítségével (Sobel és mtsai., 1999). A vomeronazális részvétel ebben a válaszban ismeretlen, mivel az inger nem korlátozódott a szervre.

A lehetséges kemoszenzoros kommunikáció további példáit Preti és Wysocki tárgyalja egy átfogó áttekintésben (Preti és Wysocki, 1999). Arra a következtetésre jutottak, hogy a kémiai kommunikáció valóban előfordul, és hajlandóak a kémiai közvetítőket bizonyos esetekben feromonoknak nevezni. Preti és Wysocki következtetései konkrét példákon alapulnak, de egy hasonló következtetés alapelvek alapján nem lenne felháborító. Az intraspecifikus kémiai kommunikáció, amelynek egy része vomeronazális, más része szaglásos, gyakori jellemzője a szárazföldi emlősöknek. A magasabb rendű főemlősök magasan fejlett vizuális rendszerrel és csökkentett szaglórendszerrel rendelkeznek, de még mindig használják a szaglóinformációt. Meglepőnek tűnne, ha minden szagló/kémoszenzoros kommunikáció megszűnne. Az a tény, hogy a kémiai kommunikáció nem tűnik az emberi viselkedés erős meghatározójának, éppúgy nem jó logikai érv a vomeronazális funkció elvetésére, ahogyan azt Keverne (Keverne, 1999) sugallni látszik, mint ahogyan a szaglófunkció elvetésére sem. Az embereknél mindenféle érzékszervi input, hacsak nem jelez közvetlen veszélyt, gyakran alárendeltje a tapasztalati és kulturális tényezőknek. Úgy tűnik, hogy a kémiai kommunikáció látszólag csekély hatása ellenére is fennmarad. Stoddart azt javasolta, hogy evolúciós nyomás lehet az emberi vomeronazális funkció elvesztésére (Stoddart, 1991). Feltételezése szerint a korai hominidák csoportjaiban a hímek számára fontos volt, hogy a nőstényeknél ne tudják érzékelni az ovuláció időpontját. Bármilyen antropológiai érdeme is van, ez az érv logikailag körkörös a VNO funkció értékelésével összefüggésben, mivel abból a feltételezésből indul ki, hogy nincs emberi VNO. Azt is feltételezi, hogy a reproduktív állapotot jelző “feromonok” észlelése vomeronazális funkció lenne.

Azok között a fajok között, ahol valamilyen kémiai kommunikáció a vomeronazális érzékszervi útvonalhoz rendelhető, számos példa van arra, hogy a jelek nem illékonyak, és úgy tűnik, hogy a befogadó és az ingerforrás közötti közvetlen érintkezés útján terjednek (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Nem követelmény azonban, hogy a vomeronazális kemoreceptorokat csak nem illékony kémiai anyagok stimulálják. A nem illékony kémiai jel kimutatása sem jelentene biztosítékot arra, hogy a vomeronazális rendszer érintett.

A legjobb/legrosszabb esetek: Semmit sem lehet megtudni a vomeronazális funkcióról, akár az emberben, akár más fajokban, sem a kémiai kommunikáció önmagában való létezéséből, sem annak jellemzőiből, mint például az illékony versus nem illékony vegyi anyagok részvétele vagy az információ tudathoz való hozzáférése. Más érzékszervi rendszerek is érintettek lehetnek.

Feromonok

Mi a feromon, és jól definiált, tudományosan használható fogalom-e? A feromon kifejezést olyan kémiai anyag leírására találták ki, amely egy rovar fiziológiai vagy viselkedési állapotáról szóló üzenetet közvetít saját fajának tagjai felé, ami “egy meghatározott reakciót, például egy meghatározott viselkedést vagy fejlődési folyamatot” eredményez (Karlson és Luscher, 1959). Az eredeti leírásból és a példák későbbi, részletesebb áttekintéséből (Karlson és Butenandt, 1959) világosan kiderül, hogy ez valódi kommunikáció volt, amely a küldő és következésképpen a fogadó számára is előnyös. Karlson és Luscher megállapítja: “a szervezet … megteremti magának a kommunikáció eszközét …”. (Karlson és Luscher, 1959). Biztosak lehetünk abban, hogy a szerzők nem úgy értették, hogy az egyes szervezet hozta létre ezt a képességet, hanem hogy azt a természetes szelekció hozta létre és tartotta fenn. Ehhez az kellene, hogy a kommunikáció mind a küldő, mind a fogadó számára hozzájáruljon az evolúciós “fittséghez”. Ha ezt a kölcsönös előnyökre vonatkozó követelményt a definíció explicit részeként szerepeltetjük (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), a fogalom alkalmazása korlátozottabbá, de tudományosan hasznosabbá válik. A biológiai vegyi anyagokra adott “specifikus reakció” számos példája így kikerül a “feromon-kommunikáció” kategóriájából. Ezek közé a nem feromonválaszok közé tartozik az intraspecifikus ragadozás és a kémiai védekezés, ahol egyértelmű előnyökkel vagy csak a befogadó, vagy csak a küldő rendelkezik. Az interspecifikus kommunikáció lehet kölcsönösen előnyös, például amikor a védekező vegyi anyagokról szóló kemoszenzoros információ a vevő számára előnyös azáltal, hogy lehetővé teszi az elkerülést. Mindazonáltal úgy tűnik, hogy kommunikációnk szempontjából némi előnyt jelent, ha a feromon kifejezést önkényesen az intraspecifikus kommunikációra korlátozzuk.

A Karlson és Luscher felvetését követve, miszerint a válaszok lehetnek viselkedési vagy fejlődési jellegűek, a későbbi szerzők a feromonkommunikációt két típusba sorolták: az alapozó feromonok és a felszabadító vagy jelző feromonok.

A priming feromonok állapotváltozást idéznek elő a befogadóban, általában a hormonális kiválasztás változását, ami előkészíti az állatot egy későbbi válaszra. Ilyen például az éretlen nőstény egerek pubertásának felgyorsítása, amely az érett hímek kémiai jelzései hatására szaporodóképes állapotba hozza őket (Vandenberg, 1983). Ebben az esetben a kölcsönös előnyök egyértelműek, és jó érveket lehet felhozni számos más, egereknél előidézett feromonális kommunikációra is. Az ösztrusz kölcsönös elnyomása a csoportban tartott nőstényeknél (a “Lee-Boot-hatás”) (van der Lee és Boot, 1955) megóvja azt az energiát, amelyet általában a ciklikusságra fordítanak, amikor nincs lehetőség a vemhességre. Az ösztrusz elnyomása koplaló nőstényeknél is előfordul, ahol az energiatakarékosság alapvető fontosságú (Wade és Schneider, 1992). Hím ingerek jelenlétében a csoportban tartott nőstények visszatérnek az ösztruszciklushoz (“Whitten-effektus”) (Whitten, 1959), ami egyértelműen kölcsönösen előnyös válasz. A szaporodás elnyomása az alárendelt nőstényeknél, ahogyan az egyes főemlősfajoknál előfordulhat (Barrett et al., 1993), szintén az anyagcsere-erőfeszítések megőrzésével járhat, amíg kedvezőbb körülmények nem alakulnak ki. Azokban az esetekben, amikor az alárendelt és a domináns nőstények genetikailag rokonok, az inkluzív fitnesz némileg növekedhet (az inkluzív fitnesz figyelembe veszi az egyed hozzájárulását a rokon, néhány azonos gént hordozó egyedek szaporodási sikeréhez).

A feromonok másik osztályát, a felszabadító feromonokat eredetileg úgy tekintették, hogy olyan sztereotip viselkedési mintát szabadítanak fel, amelynek kiteljesedéséhez nincs szükség további információra. Ez a felfogás nem tűnt megfelelőnek az emlősök esetében, ahol a válaszokat gyakran módosítják a tapasztalatok vagy más eshetőségek, és a viselkedési válaszokat ma úgy mondják, hogy azokat “jelző” feromonok váltják ki (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti és Wysocki az emberi feromon-kommunikációról szóló jelentéseket vizsgálta. Arra a következtetésre jutottak, hogy van bizonyíték az embereknél a priming feromonokra, beleértve a menstruációs ciklus eltolódására vonatkozó adatokat is (bár ez utóbbiak nem felelnek meg egyértelműen az itt javasolt kölcsönös előny kritériumának) (Preti és Wysocki, 1999). Nem találtak szilárd bizonyítékot a jelző feromonokra, de rámutatnak, hogy az emlősök, és különösen az ember viselkedését számos tényező befolyásolja. Nem várható azonnali, változatlan válasz bármilyen ingerre. Így a jelző feromonok olyan információt közvetíthetnek, amely megváltoztatja az egyed válaszadási valószínűségét anélkül, hogy feltétlenül azonnali megfigyelhető választ váltana ki. Talán nem kell kategorikusan különbséget tennünk a priming és a jelző kommunikáció között: mindkettő alapvetően információs jellegű. Továbbá, ha a feromon-kommunikációra és nem a feromon-kémiai anyagokra koncentrálunk, elkerülhetjük a különböző kontextusokban vagy különböző egyedek számára különböző jelentéssel bíró kémiai anyagokkal kapcsolatos definíciós problémákat, például az érett és az éretlen, vagy a hím és a nőstény között. Az a tény, hogy ugyanazokat a kémiai anyagokat különböző fajok használhatják, akár különböző kombinációkban, akár különböző körülmények között, szintén nem jelent problémát.

Azzal lehet érvelni (Beauchamp et al., 1976), hogy nincs szükség külön kifejezésre a kölcsönösen előnyös kémiai kommunikációra, de ahogy Karlson és Luscher hangsúlyozta (Karlson és Luscher, 1959), némi különbségtétel a kommunikáció és a kemoszenzoros információ alkalmi felhasználása között hasznosnak tűnik. A feromon kifejezés nem fog eltűnni mindaddig, amíg a közvéleményt lenyűgözi. Használata az információt közvetítő vegyi anyagok egy osztályára ésszerűnek tűnik, de a meghatározás fontos, ha a fogalom hasznos akar lenni a tudományos diskurzusban. A túl merev meghatározás olyannyira korlátozhatja a valós helyzetekre való alkalmazhatóságát, hogy használhatatlanná válik. Tudjuk, hogy még az archetipikus rovarferomonok sem egyedi, egyetlen faj által használt vegyi anyagok, ahogy azt egyes definíciók feltételezik. Hasonlóképpen, a túl tág meghatározás leértékeli a fogalmat, és szintén használhatatlanná teszi.

A fogalom lényege, hogy egy adott vegyi anyag vagy vegyi anyagok komplexe jelentést közvetít, és ezért azonosítani kell. Az emlősök szaglórendszerének nem specialista funkciói magukban foglalhatják a vegyi anyagok egy komplexuma és egy külső helyzet közötti egyszerű asszociációt, amely lehetővé teszi a hasonló helyzetek későbbi felismerését. Bizonyos vegyi anyagok társulhatnak bizonyos tárgyakhoz, de előfordulhat, hogy a vegyi anyagokat nem szükséges azonosítani, és az asszociációk átcsoportosíthatók. Ez a mechanizmus kevésbé alkalmas olyan kommunikációra, ahol az üzeneteknek speciális jelentése van. Előre programozott jelentés rendelhető a szagokhoz más kontextusokban, különösen a gerincteleneknél, ahol az egyedek alkalmazkodhatnak a gazdanövények felkutatásához és fogyasztásához speciális receptorok segítségével (Rostelien és mtsai., 2000). Ezek nem feromonkommunikációnak minősülnek, mivel nem kölcsönösen előnyösek és nem intraspecifikusak. A virágok és a beporzó rovarok közötti szagkommunikáció kölcsönösen előnyös, de nem nevezném feromonálisnak, mert fajokon átívelően fordul elő, még akkor sem, ha evolúciós mechanizmusai hasonlóak lehetnek az intraspecifikus kölcsönösen előnyös kommunikációt fenntartó mechanizmusokhoz.

A feromonkommunikáció kölcsönös előnyösségi kritériuma nem zárja ki a tanult válaszokat, különösen az imprinting-típust, ahol a jelentést valamilyen különleges körülmények között rendelik hozzá. Ez azt jelenti, hogy a jelentés nem végtelenül átruházható; hogy nem csak asszociációról van szó, még akkor sem, ha vannak olyan esetek, amikor tetszőleges szagok helyettesíthetik az előre programozott ingereket. Például újszülött nyulak, akiket az első etetésükkel együtt egy kereskedelmi parfümnek tesznek ki, az illatot információként használhatják arra, hogy kiváltsák azt a mellbimbó-kereső viselkedést, amelyet normális esetben az anya mellbimbó-feromonja vált ki (Hudson, 1985). Ebben az esetben a vegyi anyag nem feromon, bár a feromonális kommunikáció által általában kiváltott választ kondicionálással kapcsolták hozzá. A természetes feromonra adott válaszhoz nincs szükség kondicionálásra. Az emlősök idegrendszerének plaszticitása az input/output útvonal kijelölésében kiterjed az olyan normálisan sztereotipizált kapcsolatokra is, mint ezek a válaszok vagy a szemvillanás, amelyet normális esetben egy levegőfújás vált ki, de kondicionálható egy hangra.

A feromonok kölcsönös hasznossági kritériuma szintén nem zárja ki az érzelmi (hangulati) változásokat mint érvényes választ, még akkor sem, ha ezek nem befolyásolják azonnal a nyílt viselkedést. Tudjuk, hogy az embereknél a hangulat befolyásolhatja a jövőbeli viselkedést (az információátvitel jele), és a viselkedés megbízható torzításainak evolúciós következményei lehetnek. Másrészt a hangulatváltozás egy emberből származó vegyi anyagnak való kitettség hatására (Grosser et al., 2000; Jacob és McClintock, 2000) nem definiálja megfelelően a feromont. Számos olyan biológiai vegyi anyag létezik, amely várhatóan viselkedési és hangulati változásokat idéz elő. E válaszok némelyike, mint például az ürülék- és testszagokkal szembeni elkerülés és undor, kulturálisan meghatározott lehet. A székletszagok elkerüléséhez társulhat némi előny a befogadó számára a paraziták terjedésének elkerülésében, de hasonló előny az általános testszagok tekintetében kevésbé valószínű, és a küldő előnye mindkét esetben kétségesnek tűnik, ha nincs határozott üzenet továbbítva.

A kölcsönös előnyök azonosítása egy adott esetben nem mindig könnyű, de a kritérium fogalmi keretet biztosít a kémiai kommunikáció létrejöttének megértéséhez. Ha nincs kommunikáció, akkor nem tűnik indokoltnak egy speciális kifejezés használata. Ahol a kölcsönös előny nem tűnik ésszerűnek, ott a kommunikáció gyanús.

Mindenesetre a feromon definíciójától függetlenül nincs bizonyíték arra, hogy a feromonokat a VNO szükségszerűen érzékeli. Ezt több, jól fejlett VNO-val rendelkező állatoknál a közelmúltból származó példa is világossá teszi. Az újszülött nyulaknak az anya mellbimbójára adott válasza (Hudson és Distel, 1986), amelyre már utaltunk, és a fogékony nőstény sertésnek a hím feromonjára adott állandó válasza (Dorries és mtsai., 1997) egyaránt a fő szaglórendszertől függ. Úgy tűnik, hogy az újszülött bárányok anyajuhok általi felismerése szintén a fő szaglórendszertől függ (Levy és mtsai., 1995), bár vomeronazális hozzájárulásról is beszámoltak (Booth és Katz, 2000). Így még ha hiteles feromonválaszt dokumentálnának is az embernél, ez nem lenne bizonyíték a funkcionális VNO-ra.

Mégis a főszagló feromonok egyik legjobb példája, a nyulak mellbimbó-keresési viselkedése nem tűnik megtanulhatónak, bár ugyanez a válaszmintázat tetszőleges szagokra kondicionálható. Az anyajuh a báránya felismerését az ellést követő első néhány órában tanulja meg. A párja feromonjelzésének felismerése a vemhességi blokkban vagy “Bruce-effektusban” egereknél szintén tanultnak tűnik, de ez egy vomeronazális folyamat. Mindkét esetben előfordulhat, hogy a tanulás a jelek korlátozott halmazából egy adott kombináció bevésődését jelenti. Mindazonáltal nem használhatjuk egy kémiai jelre adott válasz előre programozott, nem tanult jellegét a vomeronazális érintettség diagnosztikájaként.

A legjobb eset: A funkcionális VNO létezését az emberben nem zárná ki sem a feromon-kommunikáció jelenléte, sem annak hiánya az emberben, sem pedig, ha jelen van, annak bármelyik jellemzője, mint például a tanult vagy nem tanult válaszok.

A legrosszabb eset: A vomeronazális funkció nem szükséges az emberben a kémiai kommunikáció egyetlen aspektusának magyarázatához sem, és a feromonális kommunikációhoz sem szükséges.

Vélemény: A “feromon” kifejezés akkor hasznos, ha azt a kölcsönösen előnyös feromonális kommunikációval összefüggésben határozzuk meg. Az emberekben előfordul kémiai kommunikáció. Hogy ez ebben az értelemben feromonális-e, azt még meg kell állapítani. A feromonok és a feromonális kommunikáció jelenléte vagy hiánya független az emberi VNO létezésétől és/vagy működésétől.

Összefoglaló: bizonyíték az emberi vomeronazális funkcióra

A legjobb eset: A VNO kisebb, de nem elhanyagolható mértékben járul hozzá az emberi kommunikációhoz. További, független csoportok munkájára van szükség a jelentett elektromos és hormonális válaszok megerősítéséhez. A vomeronazális típusú receptorgén kifejeződése az emberben felveti annak lehetőségét, hogy ilyen gének állhatnak a vomeronazális régió kemoszenzitivitásának hátterében.

A legrosszabb eset: A VNO hiányzik, vagy ha jelen van, nem kemoszenzitív és nem feltétlenül funkcionális a kommunikációban. A kemoszenzitivitásra vonatkozó bizonyítékok gyengén dokumentáltak, és nem mindegyiket vetették alá hatékony szakértői értékelésnek. A kommunikációs funkcióra vonatkozó bizonyítékok lehetnek mesterségesek.

Vélemény: Az EVG bizonyítékot jelent a VNO régiójában található, emberi eredetű vegyi anyagokra adott szelektív és érzékeny válaszra. Az ebben a régióban történő ingerléssel kiváltott szisztémás autonóm válaszok és érzelmi változások némi kemoszenzitivitásra utalnak, még akkor is, ha az anatómiai szubsztrátumot nehéz kimutatni, és valószínűtlennek tűnik, hogy hagyományos VSN-ek lennének. Ha nem rendelkeznénk az EVG, a vegetatív és pszichológiai válaszok pozitív bizonyítékával, az ésszerű tudományos megítélés a fő szaglórendszerhez rendelné a kémiai kommunikációban esetleg szerepet játszó, emberi eredetű vegyi anyagok észlelésének szerepét. Azonban a vomeronazális funkcióra vonatkozó bizonyítékok figyelmen kívül hagyása, mert azok nagy része kereskedelmi csomaggal jár, nem ésszerű tudományos válasz, ha nincs bizonyíték a hibára, elfogultságra vagy csalásra. Független vizsgálatra van szükség az eredeti jelentések megállapításainak és feltételezéseinek tesztelésére, megfelelő ellenőrzésekkel és a kísérleti részletek teljes leírásával. Ezt nem lehet megtenni sem ennek, sem más folyóiratnak az oldalain. Ehhez laboratóriumi időre van szükség.”

A szerző köszönetet mond a Chemical Senses szerkesztőjének, Robyn Hudsonnak a téma felvetéséért, valamint a megemlíthetetlenül sok kollégának a témával kapcsolatos viták ösztönzéséért. Ezenkívül köszönöm két névtelen Chemical Senses recenzensnek a kézirat javítására vonatkozó hasznos javaslatokat. Ezt a munkát az NIDCD (DC-00906) ösztöndíja támogatta.