Abstract
Aerococcus urinae új jövevény a klinikai és mikrobiológiai gyakorlatban, húgyúti fertőzéseket, bakteriémia/szepszis és/vagy endocarditis okoz. Ez a tanulmány először mutatja be az antibiotikumok egy reprezentatív csoportjának nagyszámú A. urinae izolátummal szembeni aktivitásának értékelését. Az A. urinae 56 izolátumának 14 antibiotikummal szembeni in vitro érzékenységét (MIC) határozták meg agar-hígítással. Általánosságban elmondható, hogy az A. urinae izolátumok kevés variabilitást mutattak az izolátumok között, és alacsony volt a penicillin, amoxicillin, piperacillin, cefepim, vancomycin és rifampicin MIC-értéke. Magas szintű aminoglikozid-rezisztenciát egyik izolátum esetében sem találtak. A kinolonokkal, eritromicinnel és tetraciklinnel közepes vagy jó aktivitást tapasztaltak. Két endokarditiszes betegből származó izolátumokat vizsgáltak penicillin, gentamicin és vankomicin time-kill görbékkel. A penicillin és a vankomicin önmagában lassú vagy egyáltalán nem mutatott baktericid aktivitást a két törzzsel szemben. Amikor a penicillint vagy a vankomicint gentamicinnel kombinálták, mindkét törzs esetében gyors baktericid aktivitást értek el mindkét kombinációval. Úgy tűnik, hogy az A. urinae kezelési lehetőségei közé tartoznak a penicillinek a kevésbé súlyos esetekben. Súlyos esetekben, azaz endocarditisben az időpusztító vizsgálatok a gentamicinnel való kombináció kedvező hatását sugallják. A penicillin-allergiás betegeknél a vancomycin gentamicinnel kombinálva jelenti a legkézenfekvőbb alternatívát.
Bevezetés
Az elmúlt évtizedben nagy figyelmet kapott a különböző kataláz-negatív, Gram-pozitív kokcik klinikai jelentősége.1 Ezek közül az Aerococcus urinae új jövevény a klinikai és mikrobiológiai gyakorlatban, először 19892-ben jelentették, és 1992-ben nevezték el.3A. urinae izolátumokat eredetileg sejtmorfológiájuk (Staphylococcus-szerű a Gram-festésen) és növekedési jellemzőik (véragaron α-haemolitikus streptococcusokra hasonlítanak), negatív katalázreakciójuk, valamint a penicillinre való érzékenységet és a szulfonamidokkal és aminoglikozidokkal szembeni rezisztenciát mutató, nagyon állandó antibiogramjuk alapján ismerték fel.2-4 Két jelentésben A. urinae törzseket izoláltak a vizsgált vizeletminták 0,4-0,8%-ából.2,5 A legtöbb beteg, akitől A. urinae-t izoláltak, idős, hajlamosító körülményekkel és húgyúti fertőzés jeleivel rendelkező beteg volt.2,4,5 Húgyúti fertőzéseket okozó törzseket ismertek Dániában, Svédországban, Hollandiában, Franciaországban, az USA-ban, Kanadában és dél-amerikai országokban.6A. urinae-t izoláltak endocarditisszel vagy anélkül járó urogén bakteraemiában/szepszisben szenvedő betegek véréből is7.-11 Egy 1987 és 1995 között Dániában végzett országos felmérés 26 olyan beteget azonosított, akiknél vérből izolálták az A. urinae-t,6 ami 0,5 beteg/év/1 millió lakosnak és a fertőző endokarditiszes epizódok 0,8%-ának felel meg.8 A bakteraemiás/szeptikémiás epizódok jól reagáltak a β-laktámokkal önmagukban vagy aminogliko-oldallal kombinált kezelésre, kivéve, ha a bakteraemia endokarditisszel szövődött, amely esetekben hat betegből öt meghalt. Egy betegnél a boncoláskor az A. urinae-t a billentyűkből ki lehetett tenyészteni, a látszólag megfelelő antibiotikumos kezelés ellenére. Ezért meg kell határozni az A. urinae okozta endocarditis optimális kezelését.
Az A. urinae izolátumok tabletta/lemezdiffúziós módszerrel történő vizsgálata az antimikrobiális szerek széles skálájával szemben mutatott érzékenységet, beleértve a β-laktám és nem β-laktám antibiotikumokat is.5,6,12 Mivel az A. urinae izolátumokat elsősorban húgyúti fertőzésekkel hozták összefüggésbe, figyelemre méltó, hogy a törzsek rezisztensnek bizonyultak a szulfonamidokkal és más, húgyúti fertőzések kezelésére használt antimikrobás szerekkel szemben, beleértve a ko-trimoxazolt, trimetoprimet, nalidixinsavat és polimixineket.2,5,6,12. Nemrégiben két, endocarditises betegből származó A. urinae izolátum érzékenységét vizsgálták hét antibiotikum MIC-értékével, és idő-pusztulási görbéket készítettek a penicillin gentamicinnel vagy netilmicinnel kombinálva.11 Jelen tanulmány tovább jellemzi a különböző földrajzi eredetű 56 A. urinae izolátum érzékenységi mintázatát. Meghatároztuk 14 antibiotikum MIC-értékét, és két izolátum esetében idő-gyilkossági görbe kísérleteket végeztünk penicillinnel, gentamicinnel és vankomicinnel, önmagukban vagy kombinációban, hogy több információt kapjunk az A. urinae által okozott súlyos fertőzések optimális kezelési sémáiról.
Anyagok és módszerek
Törzsek
Ötvenhat, epidemiológiailag nem összefüggő klinikai A. urinae izolátummal. urinae 42 dán izolátumot (17 vérizolátum és 25 vizeletizolátum) és 14 nem dán vizeletizolátumot vizsgáltak: egyet Hollandiából (P. J. G. M. Rietra szíves hozzájárulásával), négyet Svédországból (E. Falsen, Göteborgi Egyetem tenyésztési gyűjteménye) és hét észak-amerikai izolátumot (R. R. Facklam, The Streptococcus Laboratory, CDC, Atlanta, GA, USA). A következő referencia törzseket használtuk: Staphylococcus aureus ATCC 29213, S. aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATTC 25922 és Enterococcus faecalis ATCC 29212.
Az antimikrobiális szerek
A következő antimikrobiális szereket használtuk: (Leo, Ballerup, Dánia); cefepim (Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA); amoxicillin, ceftriaxon, eritromicin, amikacin, gentamicin, netilmicin, rifampicin, vancomycin (Sigma, St Louis, MO, USA); oxitetraciklin (Rosco, Taastrup, Dánia), piperacillin (Lederle, Pearl River, NY, USA), ciprofloxacin (Bayer, Leverkusen, Németország); és sparfloxacin (Rhône Poulenc Rorer, Vitry, Franciaország).
MIC-meghatározás
Az A. urinae igényes növekedése miatt a MIC-meghatározások elvégzéséhez a vizsgálati körülményeket a standard ajánlásokhoz képest módosítani kellett (azaz az agar 5%-os vérrel való kiegészítése és 5%-os CO2 atmoszférában való inkubálás 48 órán keresztül).13-15 A MIC-eket agarhígítási módszerrel határoztuk meg. Az antimikrobiális szerek kétszeres sorozathígításait Mueller-Hinton agarban (Difco Laboratories GmbH, Augsburg, Németország) készítettük, amelyet 5% lízingelt lóvérrel egészítettünk ki. Az antibiotikumokat 0,008 és 512 mg/l között vizsgáltuk, kivéve az amoxicillint (0,032-256 mg/l), a rifampicint (0,008-32 mg/l) és az oxitetraciklint (0,008-2 mg/l). A 107 cfu/ml (104 cfu/folt) inokulákat egynapos agarkultúrákból készítettük, 0,9%-os NaCl-ban szuszpendáltuk, és 21 pontos többszörös inokulátorral (Denley Instruments Ltd, Billinghurst, Egyesült Királyság) alkalmaztuk. Az eredményeket 2 napos, 37 °C-on, 5% CO2 -ban végzett inkubáció után olvastuk le. A MIC értékét a legalacsonyabb koncentrációként olvastuk le, amely maximum három kolónia növekedését mutatta.
A time-kill görbe vizsgálata
A vizsgált vérizolátumok közül kettőt (B1 és B8) vizsgáltunk, mindkettő endokarditiszes betegektől származott. A törzseket penicillinnel (MIC 0,125, illetve 0,6 mg/L), gentamicinnel (MIC 256, illetve 64 mg/L) és vankomicinnel (MIC 0.5 és 1 mg/L) a következő klinikailag elérhető koncentrációkban: penicillin 2 × és 10 × MIC (P2 és P10); vancomycin 4 × és 10 × MIC (V4 és V10); gentamicin 10 mg/L (G10); valamint a penicillin + gentamicin és vancomycin + gentamicin kombinációk a következő koncentrációkban: P2G10, P10G10, V4G10 és V10G10. A t = -1 órakor a friss, egy éjszakán át növesztett telepeket 105 cfu/ml koncentrációban szuszpendáltuk előmelegített Todd-Hewitt-lében lévő csövekbe. A csöveket 37 °C-os vízfürdőbe helyeztük. A vizsgálat előtt közvetlenül elkészített antibiotikumokat t = 0 órakor két példányban adtuk a csövekhez. Három antibiotikum nélküli csövet használtunk növekedési kontrollként. Minden egyes csőből 0, 3, 6 és 24 órakor kétszeres mintát vettünk. A mintákat sorozatosan hígítottuk és palántáztuk. A túlélő kolóniák számát megszámoltuk, miután egy éjszakán át 37 °C-on, környezeti levegőn, műanyag zacskókban, nedves szövetpapírral együtt inkubáltuk őket. A 20 μl-es minták felhasználásával a minimális megszámlálható baktériumszám 50 cfu/ml volt. A penicillin-gentamicin kísérleteknél az átvitel hatását úgy küszöböltük ki, hogy minden egyes lemezhez 100 μL 100 000 U/mL penicillinázt adtunk. A vankomicin-gentamicin kísérleteknél az átviteli hatást hígítással szüntették meg. Egy kísérleti vizsgálat kimutatta az átvitel hatását a 100-as mintában, de a 10-1-es mintában nem, ezért a cfu-kat a 10-1-es minták 200 μL-ének felhasználásával számoltuk meg, ami még mindig 50 cfu/ml kimutatási határértéket eredményezett. Minden kísérletet legalább kétszer, különböző napokon végeztek el. A baktériumölő aktivitást úgy határoztuk meg, hogy az inokulum 24 órán belül legalább 99,9%-kal csökkenjen: >2 log több pusztítás (S), >1 és <2 log több pusztítás (A), illetve >2 log csökkent pusztítás a kombináció esetében az egyes antibiotikumok legjobbikához képest.
Eredmények
MIC-meghatározás
A táblázatban az 56 izolátumra kapott MIC-értékek láthatók. Az NCCLS14,15 vagy a Svéd Antibiotikum Referenciacsoport (SRGA)16,17 által a streptococcusokra ajánlott töréspontok alkalmazásával az izolátumok érzékenyek voltak a penicillinekre, míg a vizsgált cefalosporinokra csökkent érzékenységet találtak. Az aminoglikozidok MIC-értékei szinte valamennyi izolátum esetében csökkent érzékenységet jeleztek. Magas szintű aminoglikozid-rezisztenciát (azaz gentamicin > 1000 mg/L) azonban egyik izolátum esetében sem találtak. Valamennyi izolátum érzékeny volt a vankomicinre. A rifampicin volt a legaktívabb vizsgált gyógyszer, a MIC50 értéke 0,031 mg/L volt (tartomány <0,004-0,064 mg/L), kivéve egy izolátumot, amelynek MIC értéke > 32 mg/L volt (ismételt vizsgálat). A kinolonok ciprofloxacin és sparfloxacin aktivitása egyformán jónak bizonyult.
Öldöklőgörbe-vizsgálatok
Az egyes kísérletek átlagos idő-ölési görbéit az ábra mutatja be. A vankomicin önmagában (mind a 4 ×, mind a 10 × MIC) baktericid aktivitást mutatott a B1 törzzsel szemben. A penicillin esetében csak 10 × MIC esetén találtak baktericid aktivitást a B8 törzzsel szemben. Mindkét antibiotikum esetében a baktericid hatás lassú volt, azaz először 24 óra elteltével jelentkezett. A gentamicin nem volt baktericid – a legtöbb kísérletben növekedés volt megfigyelhető. A penicillin gentamicinnel kombinálva szinergikusan hatott és gyorsan baktériumölő hatású volt a B8 törzsre mind a P2G10, mind a P10G10 esetében. A B1 törzs esetében azonban csak additív és lassú baktericid hatást találtak. A vankomicin gentamicinnel való kombinálásakor mindkét törzs esetében gyors baktericid hatást tapasztaltak. A B8 törzs esetében 3 óra és 6 óra elteltével szinergikus hatás volt kimutatható. A vancomycin ölő hatása azonban 24 órán belül annyira kifejezett volt, hogy nem lehetett szinergikus hatást kimutatni. A B1 esetében csak additív hatást találtak. Antagonista hatást egyik kísérletben sem észleltek.
Diszkusszió
Ez a tanulmány első alkalommal mutatja be egy reprezentatív antibiotikumcsoport MIC-értékének értékelését nagyszámú A. urinae izolátummal szemben, amelyeket húgyúti fertőzésben, bakteraemiában/szepszisben és/vagy endokarditiszben szenvedő betegekből nyertek. Az antibiogrammok taxonómiai célú felhasználásának értékelése érdekében korábban 15 antibiotikum MIC-értékét vizsgálták 10 A. urinae törzs esetében,12 de részletes adatokat nem mutattak be.
Az A. urinae igényes organizmus, amely az antibiotikum-érzékenység vizsgálatához elegendő növekedés eléréséhez vér hozzáadását igényli a táptalajhoz és néha CO2-vel dúsított légkörben történő inkubációt és/vagy hosszabb inkubációs időszakot. Ezért a törzseket nem lehetett a BSAC vagy az NCCLS által leírt standard körülmények között vizsgálni.13-15 A tenyésztési körülmények módosításának szükségessége azonban gyakori probléma az igényes Grampozitív baktériumok esetében.18,19A. urinae izolátumok az α-hémolitikus streptococcusokéhoz hasonló antimikrobiális érzékenységi mintázatot mutattak, csak kis izolátumok közötti érzékenységi eltérésekkel. A β-laktámok MIC-értékei az izolátumok esetében jellemzően négy kétszeres hígítási fokozaton belül voltak, kivéve a ceftriaxon és a cefepim cefalosporinokat, amelyek MIC-értékei nagyobb eltérést mutattak (táblázat). A CO2 inkubáció lehetséges hatása (a pH csökkentése) miatt óvatosan kell eljárni a tetraciklin (túlbecsült érzékenység) és az eritromicin (alulbecsült érzékenység) iránti fogékonyság megítélésekor. A vizsgált A. urinae izolátumok között nem azonosítottak magas szintű rezisztenciát a vizsgált aminoglikozidokkal szemben, ami nyitva hagyja a szinergikus hatás lehetőségét β-laktámmal vagy vankomicinnel kombinálva (vide infra). A MIC-értékek alapján a súlyos fertőzések esetében több kezelési alternatíva is létezik, mivel az izolátumok érzékenyek voltak a penicillinekre, a vankomicinre és a rifampicinre (egy izolátum kivételével). A kiválasztott kinolonok, a ciprofloxacin és a sparfloxacin szintén jó aktivitást mutattak. Bár igényes szervezetről van szó, a korongdiffúziós módszerekkel2,5,20 kapott eredmények összhangban voltak az ebben a vizsgálatban bemutatott MIC-értékekkel, ami arra utal, hogy megbízható eredményt lehet kapni ezekkel a rutin érzékenységi módszerekkel.
A súlyos fertőzések, például az endocarditisszel vagy anélkül járó szeptikémia kezelésére vonatkozó irányelveknek optimális esetben gondosan tervezett vizsgálatokban szerzett klinikai tapasztalatokon kellene alapulniuk, de ez ritka baktériumok esetében nehéz. Ezért az in vitro vizsgálatok, beleértve a killing curve technikákat is, fontos információkkal szolgálhatnak a klinikus számára ezekben az esetekben.
A kísérletekhez in vivo elérhető antibiotikum-koncentrációkat választottak. A gentamicin esetében 10 mg/L dózist választottunk, ami megfelel a napi egyszeri 240 mg-os adagolással elérhető koncentrációnak (ami 3-4 mg/kg-nak felel meg).21 Továbbá, bár több cikk is napi kétszeri adagolást javasol endocarditisre, Dániában általában napi egyszeri gentamicint használnak, a nefrotoxicitás csökkenése és az a tény miatt, hogy a β-laktám antibiotikumokkal való szinergikus hatás az aminoglikozid koncentráció növekedésével nő.22 A penicillin és a vankomicin ölési görbéinek in vitro vizsgálata során kapott adatok azt mutatták, hogy sem a penicillin, sem a vankomicin nem volt baktericid a fertőző endocarditisben szenvedő betegekből vizsgált két izolátum egyikével szemben sem. Gentamicinnel kombinálva mind a penicillin, mind a vankomicin esetében baktericid hatást értek el mindkét izolátummal szemben. Szerencsére ezeket a kezeléseket világszerte ajánlják az ismeretlen etiológiájú fertőző endocarditis kezelésére.23 A két törzs elpusztítási rátája eltérő volt, ami arra utal, hogy a törzsek közötti eltérések létezhetnek. Az adott antibiotikumokra való in vitro érzékenység ellenére azt találtuk, hogy az A. urinae által okozott fertőző endokarditiszben szenvedő idős betegek prognózisa rossz.8 A penicillin, gentamicin és netilmicin (MIC) tekintetében a jelen eredmények összhangban vannak a Zbinden és munkatársai által a közelmúltban készített svájci jelentésben11 az endokarditises betegekből származó két A. urinae izolátumra vonatkozó eredményekkel.
Az A. urinae kezelési lehetőségei közé tartoznak a penicillinek a kevésbé súlyos esetekben. Súlyos esetekben, azaz endocarditisben az időskori vizsgálatok arra utalnak, hogy a penicillin vagy vancomycin gentamicinnel való kombinálása előnyös. A penicillin-allergiás betegeknél a vancomycin jelenti a legkézenfekvőbb alternatívát.
Ar A. urinae 14 antimikrobiális szerének MIC-értékei (n = 56)
A sztreptococcusokra való érzékenység felső határa az NCCLS15 vagy az SRGA16,17 szerint szürke árnyalattal jelölve.
aTörzsek száma.
bMIC *< 0,032 mg/L.
cMIC > 32 mg/L.
dMIC > 2 mg/L
Ar A. urinae 14 antimikrobiális szerének MIC-je (n = 56)
A sztreptococcusokra való érzékenység felső határa az NCCLS15 vagy az SRGA16,17 szerint szürke árnyalattal jelölve.
aTörzsek száma.
bMIC *< 0,032 mg/L.
cMIC > 32 mg/L.
dMIC > 2 mg/L
Két A. urinae vérkultúrás izolátum (B1 és B8) idő-pusztulási görbéi (két-három kísérlet átlaga). (a) B1 izolátum, penicillin + gentamicin; (b) B8 izolátum, penicillin + gentamicin; (c) B1 izolátum, vancomycin + gentamicin; (d) B8 izolátum, vancomycin + gentamicin. A hibasávok a standard eltérést jelzik. A folytonos vonal jelöli a kimutatási határt. Az a) és b) jelek: ×, P2G10; ▴, P10G10; ▾, P2; ♦, P10; -, G10; *, kontroll. A c) és d) jelek: ×, V4G10; ▴, V10G10; ▾, V4; ♦, V10; -, G10; *, kontroll.
Két A. urinae vérkultúrás izolátum (B1 és B8) időpusztulási görbéi (két-három kísérlet átlaga). (a) B1 izolátum, penicillin + gentamicin; (b) B8 izolátum, penicillin + gentamicin; (c) B1 izolátum, vancomycin + gentamicin; (d) B8 izolátum, vancomycin + gentamicin. A hibasávok a standard eltérést jelzik. A folytonos vonal jelöli a kimutatási határt. Az a) és b) jelek: ×, P2G10; ▴, P10G10; ▾, P2; ♦, P10; -, G10; *, kontroll. A c) és d) jelek: ×, V4G10; ▴, V10G10; ▾, V4; ♦, V10; -, G10; *, kontroll.
Korrespondenciacím: V4G10; ▴, V10G10; ▾, V4; ♦, V10; -, G10; *, kontroll. Department of Research and Development, Statens Serum Institut, Artillerivej 5, DK-2300 Copenhagen S, Dánia. Tel: +45-3268-3535; Fax: +45-3268-3873; E-mail: [email protected]
Facklam, R. R. & Elliott, J. A. (
). A kataláz-negatív, gram-pozitív kokcik azonosítása, osztályozása és klinikai jelentősége, a streptococcusok és enterococcusok kivételével.
,
-95.
Christensen, J. J., Korner, B. & Kjærgaard, H. (
). Aerococcus-szerű organizmusok – egy észrevétlen húgyúti kórokozó.
,
-46.
Aguirre, M. & Collins, M. D. (
). Néhány húgyúti fertőzésből származó Aerococcus-szerű organizmus filogenetikai elemzése: az Aerococcus urinae sp. nov. leírása.
,
-5.
Christensen, J. J., Vibits, H., Ursing, J. & Korner, B. (
). Aerococcus-szerű organizmusok, egy újonnan felismert potenciális húgyúti kórokozó.
,
-53.
Schuur, P. M. H., Kasteren, M. E. E., Sabbe, L., Vos, M. C., Janssen, M. M. P. C. & Buiting, A. G. M. (
). Aerococcus urinae okozta húgyúti fertőzések Hollandia déli részén.
,
-5.
Christensen, J. J. & Korner, B. (
). Aerococcus urinae: egy új jövevény a klinikai és mikrobiológiai gyakorlatban.
,
-80.
Christensen, J. J., Gutschik, E., Friis-Møller, A. & Korner, B. (
). Aerococcus-szerű organizmusok által okozott uroszeptikémia és halálos kimenetelű endokarditisz.
,
-21.
Christensen, J. J., Jensen, I. P., Færk, B., Kristensen, B., Skov, R., Korner, B. & a dán ALO tanulmányozó csoport. (
). Aerococcus-szerű organizmusok okozta bakterémia/szeptikémia: beszámoló tizenhét esetről.
,
-7.
Skov, R., Klarlund, M. & Thorsen, S. (
). Aerococcus urinae okozta halálos kimenetelű endokarditis.
,
-21.
Kristensen, B. & Nielsen, G. (
). Aerococcus urinae, egy újonnan felismert kórokozó által okozott endocarditis.
,
-51.
Zbinden, R., Santanam, P., Hunziker, L., Leuzinger, B. & von Graevenitz, A. (
). Aerococcus urinae okozta endocarditis: Diagnosztikai vizsgálatok, zsírsavösszetétel és ölési kinetika.
,
-4.
Christensen, J. J., Korner, B., Casals, J. B. & Pringler, N. (
). Aerococcus-szerű organizmusok: Antibiogramok használata diagnosztikai és rendszertani célokra.
,
-8.
Report of the Working Party on Antibiotic Sensitivity Testing of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. (
). Útmutató az érzékenységi vizsgálatokhoz.
, Suppl. D,
-50.
National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1997). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically: M7-A5 jóváhagyott szabvány. NCCLS, Wayne, PA.
National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1999). Antimikrobiális lemezes érzékenységvizsgálatok teljesítményszabványai: Approved Standard M2-A7. NCCLS, Wayne, PA.
Swedish Reference Group of Antibiotics. (2000). β-laktám antibiotikumok – farmakológiai és fajhoz kötött töréspontok. http://www.srga.org/MICTAB/MIC1.htm (2001. január 3., utolsó elérés dátuma).
Swedish Reference Group of Antibiotics. (2000). Nem-β-laktám antibiotikumok – farmakológiai és fajhoz kötött töréspontok. http://www.srga.org/MICTAB/MICTAB2.htm (2001. január 3., utolsó elérés dátuma).
von Eiff, C., Herrmann, M. & Peters, G. (
). A Stomatococcus mucilaginosus és a Micrococcus spp. antimikrobiális érzékenysége
,
-70.
Eliopoulos, G. M., Wennersten, C. B., Cole, G. & Moellering, R. C. (
). Két glicilciklin in vitro aktivitása Gram-pozitív baktériumokkal szemben.
,
-41.
Jensen, K. T., Schønheyder, H., Pers, C. & Thomsen, V. F. (
). A teikoplanin és a vankomicin in vitro aktivitása humán klinikai és állatgyógyászati forrásból származó gram-pozitív baktériumokkal szemben.
,
-52.
Christensen, S., Ladefoged, K. & Frimodt-Moller, N. (
). A gentamicin napi egyszeri adagolásával szerzett tapasztalatok: az adagolással és a monitorozással kapcsolatos megfontolások.
,
-50.
Carrizosa, J. & Levison, M. E. (
). A penicillinnel szinergizáló aminoglikozid minimális koncentrációi enterococcus endocarditisben.
,
-9.
Wilson, W. R., Karchmer, A. W., Dajani, A. S., Taubert, K. A., Bayer, A., Kaye, D. et al. (
). Felnőttek antibiotikus kezelése streptococcusok, enterococcusok, staphylococcusok és HACEK mikroorganizmusok okozta fertőző endocarditisben.
,
-13.
.