Összefoglalás
Ez az eddigi legnagyobb epidemiológiai vizsgálat, amely közvetlenül értékelte az inzulinérzékenységet, és összefüggésbe hozta azt az éhomi és terhelés utáni inzulinszintekkel, a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel és a CAD-vel. Az alacsony inzulinérzékenység és a CAD közötti, a főbb kardiovaszkuláris kockázati tényezők hatásától nagyrészt független összefüggésről szóló eredményeink összhangban vannak a korábbi vizsgálatokkal, amelyek az inzulinérzékenység markereként az éhomi inzulinszintet használták (6-13). E korábbi tanulmányok némelyikével ellentétben (8,9,30) a Si és a CAD közötti összefüggés rendkívül szignifikáns volt, és független volt a lipidek, a magas vérnyomás és a dohányzás hatásaitól. Ezek az eredmények összhangban vannak a korábban (17-19) közölt, az alacsony Si és a carotis artéria falvastagsága közötti összefüggéssel is, amely az ateroszklerózis indexe. A belső nyaki verőerek intima-media vastagságának összehasonlítása az IRAS CAD-esetek és a kontrollszemélyek esetében (2. ábra) megerősítette, hogy a leginkább inzulinrezisztens CAD-eseteknél volt a legkiterjedtebb a carotis ateroszklerózis. Így az alacsony inzulinérzékenység mind a szubklinikai carotis atherosclerosishoz, mind a klinikai CAD-hez társul.
A Si és a carotis falvastagság (17) vagy a CAD (jelen jelentés) közötti összefüggés független és sokkal erősebb volt, mint az éhgyomri vagy a 2 órás inzulinszintekkel való összefüggések. Az inzulin javasolt aterogén hatásának (13) pontos hozzájárulását az inzulinrezisztencia és a CAD közötti összefüggéshez nehéz számszerűsíteni ebben a keresztmetszeti elemzésben, de úgy tűnik, hogy viszonylag kicsi (2. táblázat, 1a. és 1d. modell). Ez összhangban van az inzulinszint és a CAD közötti, korábban közölt változó és általában gyenge összefüggésekkel (30). Másrészt adataink megerősítik, hogy a magas vérnyomás (31), a diszlipidémia (32) és a cukorbetegség (a hiperglikémián vagy más kockázati tényezőkön keresztül ) közvetíti az alacsony Si és a CAD közötti kapcsolat jelentős részét.
Ez a vizsgálat az első, amely közvetlenül mérte az inzulinérzékenységet a normál, károsodott vagy diabéteszes glükóztoleranciájú emberek nagy populációjában. Míg a Si mérése nehezebb, mint az éhomi inzulinémiáé, a Si (az inzulin hatékonysága a glükózkinetikára) értelmezése egyszerűbb, mint az éhomi inzulinszinteké. Az éhgyomri inzulinszint az inzulinrezisztenciával együtt nő, de változó mértékben, amelyet a hasnyálmirigy inzulinszekréciós képessége korlátoz, és amelyet a környezeti glikémia és az inzulinürítés módosít. Ezért az éhomi inzulinémia az inzulinérzékenység kevésbé hasznos markere cukorbetegségben, károsodott inzulinszekrécióban (pl. az IGT-ben szenvedők nagy része ), a hiperinsulinémia egyes formáiban (pl. inzulinóma) és az inzulinürítés zavaraiban (pl. cirrózis) szenvedő egyéneknél. Az IRAS protokoll legnagyobb előnye az volt, hogy az inzulinérzékenységet olyan cukorbetegeknél is meg lehetett mérni, akiknél a CAD kockázata kétszer-négyszeresére emelkedett (12,35). Őket jellemzően kizárták a korábbi vizsgálatokból (6-11), pedig a cukorbetegség az Egyesült Államokban a 30-64 évesek 6-14%-át, a 64 év felettiek 18-32%-át érinti (36).
Az inzulinérzékenység értékelésében a minimálmodell-elemzés előnyei ellenére a módszer az IRAS-ban résztvevők ∼16%-ánál (a normál, 13%-nál a csökkent és 36%-nál a diabéteszes glükóztoleranciájúak 2%-ánál) “nulla Si” becslést eredményezett. A “nulla inzulinérzékenység” nehezen elfogadható fogalom; azonban kimutattuk, hogy a Si = 0 értékű IRAS-résztvevőkben több volt a metabolikus szindróma jellemzője, mint más, Si >0 értékű inzulinrezisztens IRAS-résztvevőkben (37). A jelenséget nemrégiben a Si minimális modellbecslésének alapjául szolgáló egykompartmentumú glükózeloszlás feltételezéséből adódó artefaktummal magyarázták (38), amely nem tartalmazza az inzulin hatását a máj glükózanyagcseréjére. A pontosabb kétkompartmentumos modellezés a bonyolultság és a radioaktívan jelölt nyomjelző használata miatt nem alkalmas terepvizsgálatokhoz. A Si látszólag negatív értékek felvételének engedélyezése azonban részben korrigálhatja az eltérést, és javíthatja a korrelációt az inzulinérzékenység euglikémiás clampból származtatott mérőszámával (39). Amikor a Si-t újraszámoltuk, megengedve a negatív értékeket, a Si-értékek rangsora gyakorlatilag nem változott. A CAD OR-értékei az így számított Si kvintilisenként (az adatok nem láthatóak) majdnem azonosnak tűntek az 1. ábrán bemutatottakkal, amelyeket a hagyományos Si-értékek alapján számoltunk ki. Ez várható volt, mivel a kétkompartmentes modellből származó Si becslések tökéletesen korrelálnak az egykompartmentes modell Si becsléseivel (38). Ezért, bár a minimálmodell szisztematikusan alulbecsülte az inzulinérzékenységet az euglikémiás clamphez vagy a kétkompartmentes modellhez képest, megbízható, költséghatékony és minimálisan invazív módszert biztosított az inzulinérzékenység mérésére egy nagyszámú, szabadon élő populációban.
A jelen vizsgálatnak számos korlátja van. Először is, a Si, az inzulinszint és a CAD közötti kapcsolatot keresztmetszeti módon értékelték, és az alacsony inzulinérzékenységnek a CAD egyik okaként javasolt szerepét longitudinális vizsgálatokban kell megerősíteni. Az IRAS-kohorszot prospektív módon követik, a főbb szív- és érrendszeri betegségek végpontjait a résztvevőkkel folytatott éves interjúk és a bejelentett halálos és nem halálos kimenetelű eseményekről szóló orvosi feljegyzések bizottsági felülvizsgálata révén állapítják meg. A vizsgálati kohorsz 10 éves követése 2005-ben fejeződik be.
Másrészt az IRAS-kohorsz nem szigorúan populációs alapú. A vizsgálat résztvevőit két létező, népességen alapuló epidemiológiai tanulmányból és két egészségmegőrző szervezet populációjából választották ki; azonban az IGT-ben és cukorbetegségben szenvedő egyénekből a tervezés miatt túl sokan vettek részt. Másrészt az igényes protokoll és a specifikus kizárási kritériumok eltávolították a vizsgálati populációból a legsúlyosabb cukorbetegségben vagy CAD-ben szenvedő egyéneket. A vártnál kevesebb carotisartériás ateroszklerózis a korábban jelentett leginzulinrezisztensebb IRAS-résztvevők körében (17) és a vártnál alacsonyabb CAD-prevalenciát találtak a jelenlegi vizsgálatban ebben a csoportban, ami a “túlélői torzításnak” tudható be. Ez akkor fordulhat elő, ha a legsúlyosabb CAD-ben szenvedő egyének meghaltak, úgy döntöttek, hogy nem vesznek részt a vizsgálatban, vagy kizárásra kerültek. Ez a lehetséges szelekciós torzítás hajlamos lenne alábecsülni a Si és a CAD közötti valódi összefüggést.
Harmadszor, a vizsgálati populációban spanyolajkú és nem spanyolajkú fehérek, valamint afroamerikaiak is szerepeltek, de ezen alcsoportok mindegyikében viszonylag kevés végpont korlátozta azt a képességünket, hogy az alacsony Si és a CAD közötti összefüggésben etnikai különbségeket észleljünk. Nem volt egyértelmű kölcsönhatás a Si és az etnikai hovatartozás között (P > 0,4, az adatok nem láthatók), és a jelen elemzéseket kiigazítottuk, de nem rétegeztük etnikai hovatartozás szerint.
Negyedszer, a vizsgálat kritériumai alapján a CAD-státus némileg tévesen kerülhetett besorolásra. Csak 91, a CAD legsúlyosabb klinikai vagy EKG-manifesztációival rendelkező résztvevőt soroltak be az “eseti alanyok” közé, míg nyilvánvalóan sokkal többeknek volt valamilyen fokú CAD-je, de “kontroll alanyként” sorolták be őket. A CAD dokumentálására szolgáló pontosabb eljárások, mint például a koszorúér-angiográfia vagy a koszorúér-meszesedés kimutatására szolgáló elektronsugaras tomográfia túlságosan invazív vagy drága volt ehhez a nagy vizsgálathoz. A CAD meghatározásunk valószínűleg alábecsülte a CAD és a kockázati tényezők, köztük a Si közötti valódi összefüggéseket. Nemrégiben egy mindössze 13, arteriográfiailag dokumentált CAD-ben szenvedő eseti alany és 10 kontrollszemély vizsgálatában (3) szignifikáns különbséget találtak az inzulinérzékenységükben, ami megegyezik az itt közöltekkel.
Ötödször, az inzulinérzékenység minimális modellmérése a klinikai gyakorlatban technikailag nehéz. Egyszerűbb megoldást keresve a Si-t az inzulinérzékenység homeosztázismodell-értékelés (HOMA) mérésével helyettesítettük, amely az FSIGT-ből származtatható (39). A legegyszerűbb, 1a modell kivételével egyik modellben sem volt a HOMA összefüggés a CAD-hez. Bár a Si-nál könnyebben elérhető, az inzulinérzékenység HOMA-becslése nem tűnik elég pontosnak az IRAS méretének vizsgálatához.
Végezetül a Si- és az inzulinszintek jelentős változékonyságot mutatnak, ami részben a mérések pontosságával, részben pedig az akut napi és napszakos változásokkal függ össze (40). Az 58 IRAS-résztvevőnél az 1 héten belül kétszer mért Si esetében az osztályok közötti korreláció 0,67 volt, míg az éhgyomri inzulin esetében 0,76 volt. Így nem valószínű, hogy a Si-t pontosabban mértük, mint az éhgyomri inzulinszintet, és ez magyarázhatja a CAD erősebb összefüggését a Si-val, mint az éhgyomri inzulinnal. Ezt úgy erősítettük meg, hogy az 1., 2. és 5. alternatív modellben egyetlen mérés helyett két éhgyomri inzulinmérés (az orális glükóztolerancia teszt napján és az FSIGT napján) átlagát használtuk. Bár az éhgyomri inzulin néhány VAGY értéke kissé megnőtt, a Si VAGY értékei és a hozzájuk tartozó P-értékek gyakorlatilag nem változtak. Nem becsültük meg a 2 órás inzulinszintek reprodukálhatóságát az IRAS-ban, de azok >30%-kal eltérhetnek a normál alanyoknál, akiket 48 óra különbséggel vizsgáltak (41), ami összehasonlítható a Si és az éhomi inzulin reprodukálhatóságával. Ezért a Si és az inzulinszintek eltérő mérési pontossága valószínűleg nem magyarázza a Si és a CAD közötti összefüggés látszólagos függetlenségét és nagyobb erősségét, mint az inzulinszint és a CAD közötti összefüggését.
A három fő amerikai etnikai csoportot képviselő középkorú nők és férfiak körében, akik között normál, károsodott és diabéteszes glükóztoleranciával rendelkező egyének is voltak, azt találtuk, hogy a CAD keresztmetszetben összefügg az alacsony inzulinérzékenységgel. Ez az összefüggés független és erősebb volt, mint a CAD és az éhgyomri vagy terhelés utáni inzulinszintek közötti összefüggés. A diszlipidémia, a magas vérnyomás, a cukorbetegség, az elhízás és a zsírcentrikusság részben magyarázta az alacsony inzulinérzékenység és a CAD közötti összefüggést.