Machado-Joseph-kór (spinocerebelláris ataxia 3. típus)
Klinikailag az MJD jelentős hasonlóságot mutat az SCA1 és az SCA2 betegségekkel. Hasonló életkorban, az élet harmadik és negyedik évtizedében kezdődik, és hasonló a lefolyása. Az MJD-ben szenvedő betegek nagy számának elemzése arra utal, hogy az ataxia mellett a klinikai kép egyes betegeknél markáns parkinsonos jellegzetességeket, vagy jelentős felső motoros neuronális tüneteket és az elülső szarvsejtek és érzékelő neuronok elváltozásához kapcsolódó tüneteket is tartalmazhat. Lassú szakkádok előfordulhatnak, de általában a későbbi stádiumokban.
A klinikailag diagnosztizált MJD boncolási szövetén végzett klasszikus vizsgálatok a molekuláris körülhatárolást megelőzően a más SCA-kban előfordulóktól némileg eltérő CNS-léziók mintázatáról számoltak be (Sequeiros és Coutinho, 1993). A szövetek olyan családoktól származtak, amelyeknél később megerősítették, hogy az MJD mutációval rendelkeznek. A többi SCA-tól eltérően a kisagyi Purkinje-neuronok viszonylag jól megmaradtak (5.9. ábra), akárcsak az inferior olivari neuronok (5.10. ábra). Szembetűnő volt a neurondepletió a kisagyi fogazott magokban, a pallidumban, a substantia nigra-ban (5.11. ábra), a pontinus magokban, a vörös magokban, különböző koponyaidegmagokban, mint az oculomotoros, trochlearis, XII. ideg és a vestibularis magokban (5.12. ábra; Rüb et al., 2004), a gerincvelő elülső szarvsejtjei és a Clarke-oszlop neuronjai (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). A kutatók neuronális szferoidokat írtak le a gracileus és a cuneatus magokban. Számos kapcsolódó fehérállományi pálya, például a medialis lemnisci, a spinocerebelláris pályák és a háti oszlopok degeneratív elváltozásokat mutattak.
5.9. ábra. Kisagy, MJD (SCA3). A Purkinje-neuronok egyenletesen helyezkednek el, Bergmann-asztrocitákkal elválasztva. Ezeknek a nagy neuronoknak a kiesése sokkal kevésbé nyilvánvaló, mint az SCA1-ben. H&E, alacsony nagyítás.
5.10. ábra. Medulla, MJD (SCA3). Szabályosan eloszló neuronok találhatók a ventralis medulla inferior olivari magjának hullámterében. LFB/PAS, alacsony nagyítás.
Az 5.11. ábra. Substantia nigra, MJD (SCA3). Szórványos neuromelanin-tartalmú neuronok keverednek pigmenttel teli makrofágokkal. Számos vakuolum és proliferáló asztrociták töltik ki a mező alsó részét. H&E, köztes nagyítás.
5.12. ábra. Oldalsó medulla, MJD (SCA3). A vestibularis nucleus régiójában a nagy neuronok csekély száma látható. LFB/Nissl-festés, közepes nagyítás.
Rüb és munkatársai (2003, 2008) az MJD szöveti károsodásának részletes és szisztematikus feltárását végezték el nem hagyományos 100μm vastagságú metszetekkel, amelyek lehetővé tették a patológiás elváltozások jobb meghatározását meghatározott anatómiai területeken. Ezek és más vizsgálatok, például a portugál munkatársak által közöltek, nagyjából megegyeztek a megállapított eredményekben.
Makroszkópiai szinten az agy tömege jelentősen csökken, ha a betegség időtartama meghaladja a 15 évet. A kisagy és az agytörzs következetes sorvadása figyelhető meg. A III-XII. koponyaidegek atrófiásak, a substantia nigra pedig depigmentált.
A kisagyban a dentatus és fastigialis magsejtek eltűnnek, de a Purkinje-sejtek elvesztése csak mérsékelt vagy csekély mértékű (Rüb és mtsi., 2003), sőt mások a Purkinje-sejtek megőrzését is leírták (Sequeiros és Coutinho, 1993; Durr és mtsi., 1996). A túlélő dentát neuronok grumózus degenerációt mutathatnak, amelyet a dendritikus expanzió és a szinaptikus terminusok proliferációjának kombinációja jellemez (Koeppen, 2002). A Purkinje-sejtek kalbindin immunreaktivitása megmarad (Kumada és mtsai., 2000). A szemcsesejtes réteg asztrogliózist mutathat. A jelentések szerint a TUNEL-festett preparátumok az esetek egy kisebb részében pozitív eredményt, azaz apoptózisra utaló jeleket mutatnak a szemcsesejtrétegben (Kumada és mtsai., 2000). Az afferens és efferens kisagyi fehérállományi pályák, pl. a középső és felső kisagyi pedunculusok degeneráltnak tűnnek. Az alsó kisagyi peduncle is érintett, bár egyes beszámolók szerint ez a struktúra megkímélt (Durr et al., 1996).
A kisagyba bemenő pontinus magok jelentős mértékben elvesznek. Változó mértékben érintettek a különböző kisagy előtti magok: a vörös mag, az íves mag, a dorsalis paramedán retikuláris mag, az oldalsó retikuláris mag és a Roller mag. Az inferior olivari mag csak kis mértékben érintett, vagy akár meg is maradhat. Az összes szemmozgató idegmag, valamint a szemmozgató rendszer premotoros magjainak neuronpopulációja megfogyatkozik. A károsodott struktúrák közé tartoznak a III., IV. és VI. idegmagok, a medialis longitudinális fasciculus rostralis interstitialis magja, a pons reticulotegmentális magja, a szakkádokat gerjesztő burst neuronok, a raphe interpositus nucleus és a prepositus hypoglossalis nucleus. Az MJD-ben a kisagyi és nem kisagyi eredetű oculomotoros funkciók számos rendellenessége összefüggésbe hozható az itt leírt kóros elváltozásokkal. A vestibularis magok következetesen érintettek. A vestibuláris-okuláris reflex elvesztése korai lelet lehet az MJD-s betegeknél. Az összes lenyeléssel kapcsolatos koponyamotoros mag érintett, beleértve a motoros V, az arc, a kétértelmű, a X háti motoros magot, a szoliter magot és a retikuláris formáció társult magjait. A középagy dopaminerg rendszere (a substantia nigra pars compacta és a ventrális tegmentális mag) megtizedelődhet; az MJD klinikai képét egyes betegeknél a parkinsonizmusra emlékeztető akinetikus-merev szindróma dominálhatja. Neuronvesztés figyelhető meg a norepinefrinerg locus ceruleusban is. A kolinerg rendszerben a pedunculopontinus nucleus pars compacta érintett. A hallórendszert kiszolgáló magok is érintettek, amint azt az inferior colliculi, a laterális lemniscalis magok, a superior olivari magok és a cochleáris magok neuronjainak kiesése mutatja (Rüb és mtsi., 2008). Az agytörzs számos szomatoszenzoros magja következetesen és súlyosan érintett minden vizsgált betegnél: a trigeminalis magok, a gracileus és a cuneatus magok, valamint a külső cuneatus magok. Az agytörzsben szöveti károsodást mutató fehérállományi pályák közé tartoznak a mediális és laterális lemnisci, a mediális longitudinális fasciculus és a trapéztest.
A kisagyi kiáramlást fogadó thalamus ventrolaterális magjaiban csökkent az idegsejtpopuláció. A szomatoszenzoros ventralis posterior laterális és ventralis posterior medialis talamuszmagok sejtvesztése a vizsgált esetek 80%-át, illetve 40%-át érintette. Ezenkívül a látással kapcsolatos talamikus struktúrák, mint például a pulvinar laterális és inferior magjai és a laterális geniculáris test, sejtek nélkülöznek. Az afferens vizuális funkció azonban nem nyíltan zavart az MJD-s betegeknél. A GABAerg thalamikus retikuláris magok érintettek.
A bazális ganglionok motoros hurokja a telencephalonban és a diencephalonban szintén következetes patológiát mutat. Neuronok vesznek el a pallidumban, a subthalamicus magban és a talamusz ventrális elülső magjaiban (Durr és mtsai., 1996; Rüb és mtsai., 2008). A mediális globus pallidus súlyosabban érintett lehet, mint a laterális (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
A gerincvelőben az elülső szarvsejtek következetes elvesztése figyelhető meg. A Clarke-oszlop sejtjei elvesznek, amihez a spinocerebelláris pályák elvesztése társul. A cuneatus és a gracile fasciculi degenerációt mutat az MJD-ben gyakran előforduló szenzoros neuropátiával és a háti gyökérganglionsejtek elvesztésével kapcsolatban. Leírták az intermediolaterális oszlop sejtjeinek elvesztését annak ellenére, hogy a betegek nem szenvedtek súlyos dysautonomiában (Durr és mtsai., 1996). Az MJD-ben gyakran megfigyelhető perifériás neuropátia, és az idegbiopsziák morfometriával mind myelinizált, mind nem myelinizált rostvesztést mutattak ki (Lin és Soong, 2002).
Az agyi neokortex, a striatum, a limbikus rendszer, a főbb kolinerg és szerotoninerg rendszerek, beleértve a bazális előagy/limbikus kolinerg rendszereket, a hippocampus, a magnocelluláris bazális előagyi magok, a hypothalamus, a raphe magok, a habenularis mag, a dorsalis szarv neuronjai és a szomatoszenzoros kéreg mind megkímélt (Rüb et al., 2007).
Összefoglalva, az MJD neuropatológiája és klinikai tünetei között széleskörű összefüggés áll fenn. Úgy tűnik, hogy az ataxia inkább a kisagyi afferens és kisagyi efferens rendszerek degenerációjával függ össze, pl. a pontinus magokban és a dentate neuronokban, mint a Purkinje-sejtek kimerülésével. A szomatoszenzoros pályák is jelentősen érintettek, ami hozzájárulhat a klinikai ataxia kialakulásához. Ezen túlmenően a klinikai deficitek jelentős sora kapcsolódik az agytörzsi struktúrák károsodásához, mint például az oculomotoros rendellenességek számos típusa, a vestibularis deficit korai megjelenése és jelentős bulbáris tünetek, pl. rossz köhögés és nyelési zavarok. Parkinsonos és egyéb bazális ganglionális tünetek, mint például a dystonia, szembetűnőek lehetnek MJD-ben; ez korrelál a korábban leírt nigralis és striatalis elváltozásokkal. Az amyotrófia és a fasciculációk az elülső szarvsejtek patológiájához kapcsolódnak. A perifériás neuropátia jelei a háti gyökérganglionsejtek elvesztésének és a perifériás idegek afferens idegrostjainak későbbi elvesztésének következményei. Érdemes megjegyezni, hogy az MJD patológiáját korábban “spinopontine atrófia” és autoszomális domináns striatonigralis degeneráció néven jelentették.