A malignus atrófiás papulózist (Köhlmeier-Degos betegség; MAP) 1941-ben írta le Köhlmeier, majd egy évvel később Degos et al. külön entitásként dokumentálta. Bár a MAP közel 70 éve ismert, patomechanizmusa még mindig homályos. Ennek következtében egyetlen kezelés sem bizonyult elégségesnek a betegség kezeléséhez.
Ez egy ritka betegség; máig kevesebb mint 200 esetet írtak le az irodalomban. A MAP első manifesztációja általában a 20. és az 50. életév között jelentkezik, de leírtak már újszülött és gyermekkori MAP-os egyedi eseteket is. Az autoszomális domináns genetikai hajlamot feltételezik, mivel beszámoltak gyakrabban érintett 1. fokú rokonokról.
A következő cikk a MAP áttekintését, valamint a betegség kialakulásának javasolt elméleteinek összefoglalását mutatja be. A MAP kutatástörténetének pontos ismerete új, eddig feltáratlan utakhoz, és végül e potenciálisan halálos betegség patogenezisének feltárásához vezethet.
Klinikai manifesztációk
A MAP diagnózisa az esetek többségében a patognomikus bőrelváltozásokon alapul. Ezek körülbelül 0,5-1 cm nagyságú, atrófiás porcelánfehér középponttal és erythemás, teleangiectatikus peremmel rendelkező, többnyire a törzsön és a felső végtagokon előforduló papulák (1,2. ábra). Az elváltozások kezdetben kis erythemás papulákként jelennek meg. Néhány nap múlva a centrum elsüllyed, és a jellegzetes morfológiát kezdik mutatni. A tenyér, a talp, a fejbőr és az arc ritkán érintett. Másrészt a belső szervek érintettségéről is beszámoltak, a bélrendszer és/vagy a központi idegrendszer (CNS), valamint más szervek, például a tüdő (mellhártyagyulladás és/vagy szívburokgyulladás formájában jelentkező) és a szem többszörös, korlátozott infarktusával.
A Köhlmeier-Degos-kór bőrérintettsége, amely egy női beteg alsó végtagjain elszórt jellegzetes elváltozásokat mutat.
Jellegzetes elváltozások porcelánfehér centrummal és környező erythemás peremmel egy férfi beteg felső végtagjain.
Prognózis
A látszólag idiopátiás bőrbetegség és a szisztémás érintettségű MAP közötti jelentősen eltérő prognózis miatt az előbbi változatot – szemben az utóbbi “malignus” változatával – egyes szerzők “benignus atrófiás papulózisnak” nevezik. Még mindig nem világos azonban, hogy e két forma egyértelműen elkülöníthető-e egymástól, mivel a szisztémás érintettség évekkel a bőrelváltozások megjelenése után is kialakulhat.
A betegség úgynevezett “jóindulatú” formáját a jellegzetes bőrelváltozások jellemzik, amelyek évekig vagy egész életen át fennállnak, a belső szervek érintettsége nélkül. Számos esetben mutatkoztak öröklődésre utaló jelek, különösen az elsőfokú rokonok között. A rosszindulatú változatot a bőr és a belső szervek egyidejűleg vagy egymást követően jelentkező érintettsége jellemzi. A szisztémás manifesztációkat sok esetben súlyos szövődmények követhetik, nevezetesen bélperforáció és peritonitis, valamint az agyi artériák trombózisa vagy masszív agyvérzés, meningitis, encephalitis, radiculopathia, myelitis, ami a betegek kb. 50%-ánál 2-3 éven belül halálos kimenetelű. A tüdő érintettségét mellhártyagyulladás és/vagy szívburokgyulladás követheti. A prognózist befolyásolhatja ezen iszkémiás szövődmények kiterjedése is, amelyek a halálozás meghatározói. A szem érintettségét a szemhéjak, a szemhéjhártya, a retina, a sclera és a plexus chorioidea érintettségével, valamint a neurológiai érintettség másodlagos mellékhatásaként diplopia és ophthalmoplegia kialakulását is leírták. Az a tény, hogy a szisztémás érintettség hirtelen, évekkel a bőrelváltozások megjelenése után is kialakulhat, szükségessé teszi a betegek rendszeres orvosi követését.
Diagnózis
A MAP diagnózisa klinikai diagnózis, amelyet a szövettani leletek is alátámaszthatnak. A klasszikus szövettan ék alakú kötőszöveti nekrózist mutat, a mélyen a coriumban lévő kis artériák trombotikus elzáródása miatt. Ezek a jellegzetes vonások azonban nem minden esetben mutathatók ki. Harvell és munkatársai egy esetismertetésben az elváltozások szövettanát vizsgálták fennállásuk időtartama szerint. A korai elváltozások felületes és mély perivascularis lymphocytás infiltrációt mutattak, kifejezett mucinlerakódással, ami a lupus erythematosusra hasonlított. A teljesen kifejlődött elváltozásoknál a dermoepidermális átmenetben szembetűnőbb elváltozások voltak, a felhám atrófiájával és a papilláris dermisz szklerózisos területével. Ezek a jellemzők összeegyeztethetők a lichen sclerosus et atrophicans minimális változatával. A késői elváltozások ék alakú nekrózist, ritka limfocitákat és lényegesen kevesebb mucinlerakódást mutattak a korai és teljesen kifejlődött elváltozásokhoz képest (3. ábra).
A bőrelváltozásokból vett biopszia ék alakú nekrózist, arterioláris obliterációt, epidermális atrófiát, hyperkeratózist és a kollagénrostok rendezetlenségét mutatja a coriumban.
A laboratóriumi paraméterek specifikus változásairól – ha vannak ilyenek – nem számoltak be, és nem léteznek olyan markerek, amelyek igazolhatnák a diagnózist. A betegek viszonylag nagy százalékánál azonban leírták, hogy a véralvadási rendellenességeket mutatnak.
Etiológia és patogenezis
A MAP etiológiája továbbra is tisztázatlan. Hipotézisek egész sora létezik, de egyiket sem sikerült még bizonyítani. A betegség patofiziológiájára vonatkozó 3 legésszerűbb javasolt hipotézis a vaszkulitisz, a koagulopátia és az endotélsejtek elsődleges diszfunkciója. Bár heterogén, a fent említett etiológiai javaslatok nem feltétlenül zárják ki egymást. A trombózis kialakulásához megfelelő feltételeket teremtő különböző tényezők egyidejű jelenlétét kell figyelembe venni.
A malignus atrófiás papulózis mint vaszkulitisz
Soter és munkatársai azt javasolták, hogy az erek gyulladása a MAP kialakulásának kiváltó tényezőjeként működhet. Ezt a gyulladást a betegség kezdeti stádiumaként értékelték, mivel a MAP-ban szenvedő betegek szövettani mintáiban nem mindig mutattak ki gyulladásos sejteket. Su és munkatársai “limfocita-asszociált nekrotikus vaszkulitiszt” írtak le, mint a bőrelváltozások legmarkánsabb bőrjellemzőjét. Emellett analógiát figyeltek meg a betegség disszeminált vaszkulitikus folyamata és egyes lupus erythematosusban szenvedő betegek bőrelváltozásai között, amelyek hasonlónak tűntek. Jelenleg Magro és munkatársai 4, MAP-ban szenvedő, a betegségben elhunyt beteg bőrében, gasztrointesztinális traktusában és agyi érrendszerében feltűnő C5b-9 lerakódásokról számoltak be. Minden esetben az interferon-α magas expressziója (az MXA, egy I. típusú interferon-indukálható fehérje szöveti expressziója alapján), endothelialis tubuloreticularis zárványok és a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben interferon génszignatúra volt kimutatható. Az MXA expresszió párhuzamos volt a C5b-9 lerakódás mintázatával.
Degos betegség mint koagulopátia
A mélyen a dermisben (stratum reticulare) elhelyezkedő trombus a MAP elsődleges eseménye. A véráramlás csökkenése és az endothelsejtek ebből eredő károsodása a mucin lerakódásához és a mononukleáris sejtek aggregációjához vezet. Több szerző fibrinolitikus diszfunkciót figyelt meg kiválasztott betegeknél. Stahl és munkatársai, valamint Drucker egyes betegeknél fokozott trombocita-aggregációt mutattak ki in vivo. Mindkét beteg nagyon jól reagált a vérlemezkeaggregáció-gátlókkal, nevezetesen aszpirinnel és dipiridamollal végzett kezelésre. Black és munkatársai MAP-betegek bőrelváltozásaiban a kis erek körül, a régi és új papulák közepén a fibrinolízis teljes elvesztését figyelték meg. Vazquez-Doval és munkatársai, valamint Olmos és munkatársai a plazminogén-aktivátor-1 gátló aktivitásának növekedését írták le, míg Paramo és munkatársai azt találták, hogy a plazminogén szérumszintje csökkent egy MAP-ban szenvedő betegnél. Alternatívaként Englert és munkatársai, Mauad és munkatársai, valamint Farell és munkatársai pozitív lupus antikoagulánssal kezeltek egyes betegeket. Ezen kívül Yoshikawa és munkatársai a trombin-antitrombin III komplex és a plazmin-α-2 plazmin inhibitor komplex tartós emelkedését írták le. Mindezek a megfigyelések magyarázatot adhatnak a MAP patogenezisére. Jelenleg Meephansan és munkatársai 2 MAP-betegtől származó szövetmintában a perivascularis, intravascularis és perineurális területeken infiltráló gyulladásos sejtek erős festődését figyelték meg a stromasejt-eredetű faktorral (SDF)-1/CXCL12, amelyet a csontvelő stroma- és endothelsejtjei választanak ki, aktiválja a megakaryocita prekurzorokat, és costimulálja a trombocitaaktivációt.
MAP mint az endotélsejtek elsődleges vagy másodlagos diszfunkciója
Tribble és munkatársai feltételezték, hogy az érrendszeri endotél rendellenes duzzanata és proliferációja kiválthatja a bőr, a bél és a központi idegrendszer trombózisát. Howard és Nishida elektronmikroszkópia segítségével tubulo-retikuláris aggregátumokat figyeltek meg az endotélsejtekben. Az endotélelváltozások okaként tehát vírusos vagy bakteriális fertőzés is felléphet. Más szerzők MAP-ban szenvedő betegek bőrmintáinak elektronmikroszkópos vizsgálata során intracitoplazmatikus paramyxovírus-szerű zárványokat mutattak ki. A betegek bőrbiopsziáiból származó paramyxovírus-DNS-t azonban nem sikerült polimeráz láncreakcióval bizonyítani.
Kezelés
A MAP-ra nincs egységesen hatékony terápia. A fibrinolitikus és immunszuppresszív terápiás sémákkal, mint a ciklosporin A, az azatioprin, ciklofoszfamid és kortikoszteroidok, tett erőfeszítések többnyire sikertelenek voltak. Emellett olyan esetekről is beszámoltak, amikor a MAP súlyosbodott az immunszupresszió során. Az eculizumabbal végzett feltáró kezelés nem tudta megakadályozni a szisztémás manifesztációk kialakulását vagy progresszióját (személyes közlés), annak ellenére, hogy a bőr- és bélrendszeri elváltozásokra vonatkozó kezdeti hatékonyságáról számoltak be. A véralvadásgátlókkal és a vérperfúziót elősegítő vegyületekkel, például acetilszalicilsavval (aszpirin), pentoxifillinnel, dipiridamollal, tiklodipinnel és heparinnal végzett egyéb terápiás erőfeszítések egyes esetekben a bőrelváltozások részleges visszafejlődését eredményezték. Ezért ezek a szerek első terápiás megközelítésként alkalmazhatók az újonnan diagnosztizált MAP-betegeknél. A szubkután treprostinilt jelenleg sikeresen tesztelték egy eculizumab-rezisztens MAP-eseten, bélrendszeri és CNS manifesztációkkal (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, személyes közlés).
Mivel minden diagnosztizált MAP-eset potenciálisan szisztémás, életveszélyes változattá alakulhat, az éves követés kötelező. Ennek magában kell foglalnia a bőr klinikai vizsgálatát további vizsgálatokkal kombinálva, mint például agyi mágneses rezonancia tomográfia, gyomortükrözés és kolonoszkópia, valamint mellkas röntgen és hasi ultrahangvizsgálat a hosszú távú prognózis felmérése érdekében.
A hosszú távú prognózis értékelése érdekében.