Az új-mexikói Albuquerque-ben található Valley High School elvégzése után Kelly visszatért Los Angelesbe. Miközben egy modellügynökség próbafelvételén vett részt, megkereste egy korábbi Playboy Playmate, aki érdeklődött a menedzselése iránt, és aki Kelly-t recepciósnak közvetítette egy sebész irodájába, aki a ledolgozott órákért cserébe mellnagyobbítást biztosítana Kellynek. A lány végül a beavatkozás ellen döntött, ami ahhoz vezetett, hogy kirúgták. Az orvosi pályával való találkozás arra késztette, hogy egy évig iskolába járjon, hogy sebészeti asszisztens legyen; ezt követően műtős-asszisztensként dolgozott. Az ebben a hivatásban eltöltött négy év alatt folytatta a meghallgatásokat filmes és televíziós szerepekre.
2003-ban Kelly színészként debütált, mint statiszta a 2 Fast 2 Furious The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious című rövidfilmben, amely a 2 Fast 2 Furious című akciófilm hatperces bevezetője. Ezt követte egy különleges vendégszereplés a Cracking Up című műsorban. Azóta számos televíziós sorozatban szerepelt, mint például az Entourage, Drake & Josh és az Amerikai álmok. 2005-ben Kelly három epizódos visszatérő szerepet kapott a The WB What I Like About You című vígjátéksorozatában.
2006 áprilisában Kelly rendszeres szereplője lett az NBC Friday Night Lights című drámasorozatának. A sorozat, amely az azonos című középiskolai futballfilm alapján készült, egy középiskolai futballcsapatot követ a kitalált Dillon kisvárosban. Kelly a gimnazista és pompomlány Lyla Garrity szerepét játszotta. A pompomlány szerepére készülve a Pflugerville High School pompomlánycsapatával edzett. A sorozat premierje 2006. október 3-án volt, és Kelly dicséretet kapott az alakításáért, a The New York Times “szívszorítónak” nevezte az alakítását. A sorozat harmadik évadának végén Kelly elhagyta a sorozatot, mivel karaktere főiskolára ment.
2006-ban Kelly szerepelt a The Pumpkin Karver című horror slasher filmben, mint Tammy Boyles, és volt egy kis szerepe az Állami bizonyítékok című filmben. 2007-ben újra összeállt a Friday Night Lights alkotójával, Peter Berggel a The Kingdom című filmben, ahol Jamie Foxx és Jennifer Garner mellett egy cameo szerepet játszott Ms. Rossként. 2009-ben az 500 Days of Summer című film zárójelenetében is feltűnt, mint Joseph Gordon-Levitt karakterének potenciális új szerelme.
2008 augusztusában Kelly megkapta a főszerepet a The CW pilot sorozatában, a Body Politic-ben. Francesca “Frankie” Foster szerepét játszotta, aki Washingtonba költözik, hogy egy szenátornak dolgozzon, és összebarátkozik egy csapat lelkes feltörekvővel. A pilotot látott kritikusok elismerése ellenére a The CW nem vette fel a sorozatot. Kelly szerepelt a CBS rövid életű vígjátéksorozatának, a Mad Love-nak a pilotjában is, Kate, egy középnyugati lány szerepében, aki az Empire State Building tetején beleszeret Henrybe. Amikor a sorozatot felvették, Kelly helyére Sarah Chalke került.
2010 áprilisában Kelly szerepelt az NBC drámasorozatában, a Parenthoodban. Egy viselkedési segítő szerepét játszotta a gyermek karakterének, Maxnak, akit Asperger-szindrómával diagnosztizáltak. Kelly kilenc epizódban szerepelt a sorozatban, mielőtt utoljára a 2011. március 29-én sugárzott “Taking the Leap” című epizódban tűnt fel. Ugyanebben az évben Kelly a “Sexiest Woman Alive” címet nyerte el az Esquire magazin éves riportjában. Elfogadott egy szerepet a Love, Loss, and What I Wore című Off Broadway darabban, amelyet 2011. április 27-29. között játszanak Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara és B. Smith oldalán.
2010 decemberében az ABC bejelentette, hogy Kelly szerepet kapott a Charlie angyalai című krimisorozat tervezett rebootjában. Az utcai versenyző Eve French szerepét játszotta. A pilotot 2011 márciusában forgatták, és a sorozatot 2011. május 13-án vették fel. A Charlie angyalai premierje 2011. szeptember 22-én volt, több mint 8,76 millió néző előtt. A sorozat egyöntetűen negatív kritikákat kapott a kritikusoktól. A tervezett 13 epizód ellenére az ABC az alacsony nézettség miatt a negyedik epizód premierje után törölte a sorozatot. A sorozat 2011. november 10-én ért véget.
Kelly szerepelt a 2011-es The Roommate című thrillerben, mint egy főiskolai gólya, akinek a Leighton Meester által alakított szobatársa megszállottja lesz, ami erőszakba fordul. Bár a filmet általában negatív kritikákkal mutatták be, a nyitóhétvégén több mint 15,6 millió dollárt, világszerte pedig több mint 40 millió dollárt hozott.
A Variety bejelentette, hogy Kelly kapta meg a főszerepet a Searching for Sonny című rejtélyes vígjátékban. A film két újraegyesült barátot követ, akik egy rejtélyes gyilkosság gyanúsítottjai, amely hasonlít egy színdarabhoz, amelyben a középiskola alatt szerepeltek. A forgatás 2010 májusában és júniusában zajlott a texasi Fort Worthben. A film elnyerte a “Legjobb elbeszélő játékfilm” díját a Festivus Filmfesztiválon.
2011 decemberében csatlakozott egy nyolcnapos, négy országot érintő United Service Organizations turnéhoz Martin Dempsey tábornokkal, az egyesített vezérkari főnökök elnökével, Robert Horryval, Jordin Sparks-szal, Thomas Miles-szal és Bryan Battaglia törzsőrmesterrel. 2012 februárjában egyike volt azoknak a hírességeknek, akik piros ruhákban álltak modellt a The Heart Truth Red Dress Collection bemutatóján, amely a New York-i divathét része volt. Egy Diane von Fürstenberg ruhát viselt. 2012 júniusában Kelly szerepelt a Maroon 5 “One More Night” című dalához készült klipben. 2013-ban Kelly szerepelt a The Butler című filmben Jacqueline Kennedy Onassis szerepében.
2017 szeptemberében bejelentették, hogy Kelly szerepet kapott a DC Universe Titans című sorozatában Dawn Granger / Dove visszatérő szerepében. A sorozat premierje 2018. október 12-én volt. Az első évad befejezése után Kelly a 2019 szeptemberében induló második évadban sorozatszereplővé lépett elő.
2018 májusában Kelly feltűnt a Detroit című videojátékban: Become Humanben, mint North, a főszereplő Markus jobbkeze és potenciális szerelme.