A prodrugs új osztályozása
A prodrug gyógyszertervezésének elsődleges célja a hatóanyag valamely hátrányos farmakodinamikai vagy farmakokinetikai tulajdonságának megkerülése, pl. a biológiai hozzáférhetőség növelése vagy a mellékhatások csökkentése. A prodrug-termékfejlesztés során azonban a fő aggályok kettősek: (1) a helyettesítő gyógyszer kellően gyorsan és teljesen átalakul-e az aktív gyógyszerformává (más szóval mennyi ideig és mennyi marad érintetlenül a szervezetben); és (2) a helyettesítő gyógyszer jelentősen hozzájárul-e az aktív gyógyszer toxicitási profiljához (ami különösen fontos, ha az átalakított aktív gyógyszerhez képest egyedi és eltérő toxicitást mutat). Ezek a szempontok összefüggnek egymással, és szorosan kapcsolódnak a gyógyszertermék minőségének, biztonságosságának és hatékonysági profiljának javítására irányuló stratégiai célhoz. Így a helyettesítő gyógyszerek kockázat-haszon értékelésének szempontjából egy olyan osztályozási rendszer lenne a leghasznosabb, amely az aktív gyógyszerformává való átalakulás helyén alapul, mivel betekintést nyújthat az átalakulási folyamat kinetikájába, valamint a helyettesítő és az aktív hatóanyagnak a termék hatékonyságához és biztonságosságához való hozzájárulásának szerepébe. E javaslat szerint a prodrogokat I. és II. típusba sorolják a végső aktív gyógyszerformává való átalakulásuk sejtszintű helye alapján, az I. típusba azok tartoznak, amelyek intracellulárisan alakulnak át (pl.: “a sejtek közötti átalakulás”, “a sejtek közötti átalakulás”, “a sejtek közötti átalakulás”, “a sejtek közötti átalakulás”), vírusellenes nukleozid-analógok, lipidcsökkentő sztatinok), a II. típus pedig azok, amelyek extracellulárisan, különösen az emésztőnedvekben vagy a szisztémás keringésben alakulnak át (pl. etopozid-foszfát, valganciklovir, foszamprenavir, antitest-, gén- vagy vírusirányított enzimes prodrogok kemoterápiához vagy immunterápiához). Mindkét típus tovább kategorizálható altípusokra, azaz, IA, IB és IIA, IIB és IIC típusokba aszerint, hogy az intracelluláris átalakító hely egyben a terápiás hatás helye is, vagy az átalakítás a gasztrointesztinális (GI) folyadékokban vagy a szisztémás keringésben történik (lásd 1. táblázat).
1. táblázat
A prodrogok osztályozása.
| Produkciótípusok | A konverzió helye | Alttípusok | A konverzió szöveti helye | Példák |
|---|---|---|---|---|
| Típus I | Intracelluláris | A | Terápiás célszövetek/sejtek | Típus IA: Acyclovir 5-Flurouracil Cyclophosphamid Diethlstilbestrol-difoszfát L-Dopa 6-Mercaptopurin Mitomycine C Zidovudin |
| B | Metabolikus szövetek (máj, GI nyálkahártya sejtek, tüdő stb.) | IB típus: Kabamazepin Kaptopril Karisoprodol Heroin Molsidomin Paliperidon Phenacetin Primidon Pszilocibin Pszilocibin. Suldinac Tetrahidrofurfuril-diszulfid |
||
| Típus II | Extracelluláris | A | GI folyadékok | Típus IIA: Lisdexamfetamin Loperamid-oxid Oxyphenisatin Sulfaszalazin |
| B | Szisztémás keringés és egyéb extracelluláris folyadékkompartmentek | IIB típus: Acetilszalicilát Bacampicillin Bambuterol Klóramfenikol-szukcinát Dihidropiridin-pralixoxim Dipivefrin Foszfenitoin |
||
| C | Terápiás célszövetek/sejtek | IIC típus: ADEPs GDEPs VDEPs |
Az IA típusú prodrogok közé tartozik számos antimikrobiális és kemoterápiás szer (pl.g., 5-flurouracil). Az IB típusú szerek metabolikus enzimekre támaszkodnak, különösen a májsejtekben, hogy a prodrogokat intracellulárisan aktív gyógyszerré alakítsák. A II. típusú prodrogok extracellulárisan alakulnak át, vagy a GI-folyadékok miliőjében (IIA típus), a szisztémás keringésben és/vagy más extracelluláris folyadékkompartmentekben (IIB típus), vagy a terápiás célszövetek/sejtek közelében (IIC típus), olyan általános enzimekre támaszkodva, mint az észterázok és foszfatázok vagy célzott enzimek. Fontos, hogy a prodrogok több altípusba is tartozhatnak (azaz vegyes típusúak). A vegyes típusú prodrug olyan, amely több helyen is átalakul, akár párhuzamos, akár egymást követő lépésekben. Például egy olyan csodagyógyszert, amely a célsejtekben és a metabolikus szövetekben egyidejűleg alakul át, “IA/IB típusú” csodagyógyszerként lehet megjelölni (pl. HMG Co-A reduktáz inhibitorok és egyes kemoterápiás szerek; vegye figyelembe az itt alkalmazott ” / ” jelet). Ha egy prodrug szekvenciálisan alakul át, például kezdetben a GI folyadékokban, majd szisztémásan a célsejtekben, akkor “IIA-IA” típusú prodrugként jelölhető (pl. tenofovir-diszoproxil-fumarát; vegye figyelembe az itt alkalmazott ” – ” jelet). Számos ADEP, VDEP, GDEP és futurisztikus nanorészecskékhez vagy nanohordozóhoz kötött hatóanyagrész érthetően szekvenciális vegyes típusú prodrugs lehet. E két altípus megkülönböztetésére a kötőjel ” – ” az átalakulás szekvenciális lépéseinek jelölésére és jelzésére szolgál, és a párhuzamos vegyes típusú prodrogok esetében használt ” / ” szimbólumtól megkülönböztetendő.
Mivel a gyógyszerhatások hagyományos elemzése mindig is a hatás helyére és a hatásmódra összpontosított, a prodrogok javasolt, az átalakulás sejtes helyei alapján történő osztályozása összhangban van a szabályozási felülvizsgálat és a kockázatértékelés jelenlegi gondolatmenetével mind a prodrog, mind az aktív hatóanyag esetében. Például egy IIA típusú prodrug azt jelezné, hogy az aktív hatóanyaggá alakul át a GI-folyadékokban, és hogy a gyógyszerkészítmény biztonságossági/toxicitási profilja teljes mértékben tükrözi és értelmezhető az aktív hatóanyag helyett (feltételezve, hogy az átalakulás teljes, amit az a tény igazol, hogy nem marad átalakulatlan prodrug a GI-helyen, és nincs mérhető szisztémás prodrug). A prodrugok kockázatértékelésének részletesebb tárgyalása és analitikai megközelítései megtalálhatók a korábban közzétett cikkben .
Összefoglalva, a javasolt nómenklatúrán keresztül betekintést nyerve a kockázat-haszon értékelés hatékonyabban elvégezhető, mivel a kinetikával és a cél- és anyagcsere-szövetekre gyakorolt hatással kapcsolatos információkat a megjelölt prodrug-típus megfelelően feltárja.