CLINICAL INTERVENTION WITH CHROMIUM
Az Amerikai Diabétesz Szövetség legújabb ajánlásai szerint “jelenleg nem bizonyított a króm pótlásának előnye a cukorbetegeknél” (49).
Irodalmi áttekintés
A szakirodalom áttekintése számos ellentmondásos tanulmányt tárt fel a króm-kiegészítést és a szénhidrát-anyagcserét értékelő paramétereket értékelve (21,30-32,50-60) (1. táblázat). Jelentős hatékonysági különbségekről számoltak be, amelyek lényegében összezavarták az egészségügyi szolgáltatókat a króm cukorbetegségben történő rutinszerű alkalmazását illetően. Ezeket a korábbi tanulmányokat (12) nehéz értelmezni, mivel sok közülük nyílt címkés volt, és ezért jelentős torzítást eredményezett. További aggodalomra ad okot a glükózanyagcsere értékelésére szolgáló arany standard technikák hiánya, az eltérő dózisok és készítmények használata, valamint a heterogén vizsgálati populációk. Konkrétan a korábbi tanulmányok korlátai a következőképpen osztályozhatók:
Tanulmányterv.
A kontrollcsoport alkalmazása kiemelkedő fontosságú a króm hatásának értékelésénél, tekintettel arra a lehetőségre, hogy a krómot választó betegek eltérhetnek a krómot nem használóktól. Így csak egy randomizált beavatkozással lehet biztosan megállapítani a króm inzulinhatásra gyakorolt általános hatását, mivel ez a tervezés az, amely ellenőrzi azokat az ismert vagy ismeretlen torzításokat, amelyek megzavarhatják a krómpótlás és a szénhidrát-anyagcsere összefüggéseit és értékelését. Sajnos a króm-kiegészítést értékelő, közölt tanulmányok közül sok nyílt vizsgálat volt (1. táblázat).
A vizsgálati alanyok kiválasztása.
A vizsgálati alanyok klinikai jellemzői rendkívül eltérőek voltak, mivel számos tanulmány 1-es és 2-es típusú cukorbetegeket csoportosított a króm hatásának értékelése során (1. táblázat). Sőt, még azokban a vizsgálatokban is, amelyekben csak 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyokról számoltak be, az alanyokat különböző terápiák (pl. diéta, szulfonilureák, metformin, inzulin) és a glikémiás kontroll különböző szintjei mellett értékelték (32,50,55,58,60). Jól ismert, hogy a glükóz-toxicitásból eredő hiperglikémia hozzájárulhat az inzulinhatás csillapodásához (61), és az inzulinhatást módosító gyógyszerek hatása jól tanulmányozott (62,63).
Adagolás, formuláció, a vizsgálat időtartama.
A vizsgált kiegészítés időtartama (1 naptól 8 hónapig terjedt) és az alkalmazott adag (napi 100-tól 3000 μg-ig terjedt) a korábbi vizsgálatokban rendkívül eltérő volt. A kifejezetten ≤200 μg króm-kloridot értékelő vizsgálatok nem váltottak ki klinikai választ a 2-es típusú cukorbetegeknél (1. táblázat). Uusitupa és munkatársai (52) 200 μg CrCl-só esetén pozitív hatást mutattak ki; azonban úgy tűnt, hogy a vizsgálatban szereplő többi változót nem változtatta meg a kiegészítő króm. Következetesebb klinikai válasz figyelhető meg >200 μg/nap napi króm napi kiegészítésével ≥2 hónapos időtartamra (1. táblázat). Ezenkívül a króm más formái, különösen a CrP, mind az embereken, mind az állatokon végzett vizsgálatokban biológiailag jobban hasznosulónak és klinikailag hatékonyabbnak tűnnek, mint a króm-klorid. A CrP dózishatására bizonyítékot szolgáltatott egy 2. típusú cukorbetegségben szenvedő kínai alanyokon végzett vizsgálat (45). Rövid távú (2 hónap) és hosszú távú (4 hónap) hatékonyságot figyeltek meg, amit az éhgyomri és 2 órás glükóz- és inzulinértékek csökkenése, valamint a HbA1c-koncentráció hosszú távú csökkenése bizonyított a CrP különböző dózisainak (200 vagy 1000 μg) alkalmazásával. A kínai vizsgálatban alkalmazott 1000 μg-os adag hatékonyságát megismételték egy metabolikus szindrómában szenvedő egyéneken végzett vizsgálatban (64). Egy vizsgálatban (57), amelyben 30 terhességi cukorbetegségben szenvedő nő kapott placebót, illetve 4 vagy 8 μg – kg-1 – napi – 1 CrP-t, 8 hét után a krómot szedő két csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a glükóz- és inzulinszint. Végül egy másik (58) megfigyelte, hogy a kortikoszteroidokkal kezelt alanyoknál felgyorsult a krómveszteség, és a szteroid okozta cukorbetegség 600 μg/nap CrP-kiegészítéssel visszafordult.
A krómstátusz értékelése.
A korábban közölt vizsgálatok közül sok nem foglalkozott a króm vérszintjének szerepével a kiinduláskor, illetve nem rögzítette a krómszint változását, ha volt ilyen a kiegészítéssel. Ezenkívül nem értékelték a kezelés betartásának mérésére szolgáló objektív markereket.
A válasz értékelésére szolgáló technikák.
A korábbi tanulmányok fő korlátja azonban az lehet, hogy a szénhidrát-anyagcsere értékelésére használt kifinomult metabolikus technikák hiányoztak. Számos tanulmány csak az éhgyomri vérszintek alapján értékelte a választ, vagy glükóztolerancia- vagy vegyes étkezési teszteket használt (1. táblázat). Bár ezeket a teszteket gyakran használják klinikai vizsgálatokban, nem biztosítják az inzulinhatás pontos értékeléséhez szükséges érzékenységet. Irodalmi keresésünk nem talált olyan tanulmányt, amely a króm-kiegészítés inzulinérzékenységre gyakorolt hatását az inzulinhatás értékelésének arany standardjával, azaz a hiperinsulinémiás-euglikémiás clamp segítségével értékelte volna. Egy tanulmány (65) használta az euglikémiás clampot, de csak a vér króm és az inzulin kapcsolatának értékelésére, és nem egészítette ki az alanyokat. Egy másik vizsgálatban (21) hiperglikémiás clamp segítségével értékelték az alanyokat, és kimutatták, hogy a glükózfelhasználás jelentős növekedését figyelték meg, amely a β-sejtek glükózzal szembeni érzékenységének növekedésével társult a króm-kiegészítést követően. A másik három vizsgálat közül, amelyek egy kifinomultabb technikát értékeltek az inzulinhatás értékelésére, az egyik nem mutatott javulást az inzulinérzékenységben (56) a minimálmodell-technikával, ellentétben Cefalu és munkatársaival (64). Egy külön vizsgálat (59) kedvező hatásokat mutatott ki 2-es típusú cukorbetegeknél az inzulin-tolerancia teszt és a homeosztázis modellértékelési módszer alkalmazásával.
Diabéteszes egyének
1-es és 2-es típusú cukorbetegeknél.
Kínai 2-es típusú cukorbetegeknél, akik CrP-t kaptak, jelentősen javult a HbA1c, az éhomi plazma glükóz (FPG), a 2 órás glükóz (ill, glükózszint 2 órával a kihívás után), valamint az éhgyomri és 2 órás inzulinszint (45). Más kutatók a sörélesztő (23,3 μg króm/nap) és a króm-klorid (200 μg króm/nap) hatását vizsgálták a glükóztoleranciára, a szérumlipidekre és az antidiabetikus gyógyszeradagolásra egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, keresztirányú vizsgálatban, amelyben 78, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg vett részt (23,66). A krómpótlás mindkét formája az átlagos FPG, a 2 órás glükóz és a fruktózamin szignifikáns csökkenését eredményezte. A krómkezelés enyhén csökkentette a szükséges antidiabetikus gyógyszeradagokat is, és ez a csökkenés a glibenklamid esetében elérte a statisztikai szignifikanciát. Egy másik csoport 188 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél vizsgálta a magas krómtartalmú krizantémtermék, a jiangtangkang (8 g t.i.d.) hatását a glükóz- és inzulinanyagcserére (67). 2 hónap elteltével a jiangtangkang-kezelés csökkentette az éhomi és a posztprandiális vércukorszintet és a HbA1c-t anélkül, hogy a plazma inzulinszintje ennek megfelelően változott volna. Egy 16 hónapos, kettős vak, randomizált, keresztirányú vizsgálat (32), amelyben 43 cukorbetegségben szenvedő betegnél króm-kloridot, GTF-ként krómot tartalmazó sörélesztőt, GTF nélküli sörélesztő-kivonatot és placebót alkalmaztak, szintén kimutatta a króm pozitív hatását a glükóz- és inzulinanyagcserére. Az FPG-t és a standard étkezésre vagy tolbutamidra adott glükózválaszt egyik kezelés sem változtatta meg szignifikánsan, de a ketózis-rezisztens betegeknél a GTF-et tartalmazó sörélesztővel végzett kezelés után a posztprandiális inzulinszint szignifikánsan emelkedett. Egy további vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a króm kiegészítés jelentős pozitív hatással van a glükóz- és inzulinanyagcserére cukorbetegeknél. Egy vizsgálat (68) arról számolt be, hogy a 10 napos CrP-kezelés (200 μg/nap) jelentősen növelte az inzulinérzékenységet 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és lehetővé tette az inzulin és/vagy az orális antidiabetikus gyógyszerek dózisának csökkentését is ezeknél a betegeknél.
Egy nagy hosszú távú vizsgálat kimutatta, hogy 833 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg 10 hónapos CrP-kezelése (500 μg/nap) jelentősen javította mind az FPG-t, mind a posztprandiális plazma glükózt a kiindulási értékhez képest (3. ábra), és csökkentette a cukorbetegség tüneteinek előfordulását, beleértve a fáradtságot, a szomjúságot és a gyakori vizelést (60).
Nem minden vizsgálat bizonyította a krómpótlás jelentős pozitív hatásait cukorbetegeknél. Az egyik csoport (69) 76, 42-83 éves, ateroszklerotikus betegségben szenvedő, 42-83 éves betegnél (akik közül 25-en 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek) a krómpótlásnak (7-16 hónapig 250 μg/nap) a placebóval szemben nem volt szignifikáns hatása a szérum glükózszintjére. Ezek az eredmények összhangban vannak egy másik kisléptékű vizsgálat eredményeivel (70), amely 30 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél nem mutatott szignifikáns hatást a króm-kiegészítésnek (200 μg/nap 2 hónapon keresztül) a placebóval szemben sem a vércukorszintre, sem a HbA1c-re. Hasonlóképpen, egy másik vizsgálat arról számolt be, hogy 10 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél a 200 μg/nap króm 6 hetes pótlása nem különbözött szignifikánsan a placebótól a glükóztolerancia vagy az éhgyomri vagy 2 órás szérum inzulin javulásában. Az 1 órás szérum inzulin azonban szignifikánsan alacsonyabb volt króm-kiegészítés mellett, mint placebóval (52).
A króm-kiegészítés szignifikáns hatásának hiánya ebben a három vizsgálatban összefügghet a viszonylag alacsony krómdózisokkal és a kezeléshez használt speciális készítményekkel, amint azt fentebb tárgyaltuk. Abraham és munkatársai (69) 250 μg/nap CrCl3-mal, Lee és Reasner (70) 200 μg/nap CrP-vel, Uusitupa és munkatársai (52) pedig 200 μg/nap CrCl3-mal kezelték a betegeket vizsgálatukban. Így a három vizsgálat közül kettő, amely nem dokumentálta a króm inzulin- vagy glükózanyagcserére gyakorolt jelentős pozitív hatását, rosszul felszívódó szervetlen készítményt használt, a harmadik pedig nagyon alacsony CrP-dózist alkalmazott. Ezek a tények aláhúzzák, hogy a króm formulációját és dózisát gondosan figyelembe kell venni, amikor olyan vizsgálatok eredményeit értékeljük, amelyek a króm metabolikus hatásait vizsgálták cukorbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő egyéneken.
Geszédes cukorbetegség.
A króm pótlása szintén hatékonynak bizonyult a glükóz- és inzulinanyagcsere javításában a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél. Egy placebo-kontrollált vizsgálat (57), amelyben 30 ilyen betegségben szenvedő nőt kezeltek 4 vagy 8 μg/kg CrP-vel vagy placebóval, kimutatta, hogy a 8 hetes krómpótlás szignifikánsan csökkentette a glükóz, az inzulin és a C-peptid éhomi szintjét a placebóval szemben.
Szteroid okozta cukorbetegség.
Ravina és munkatársai (58) kimutatták, hogy a króm adása a kortikoszteroid okozta cukorbetegséget is visszafordíthatja. Három szteroid-indukált cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek 600 μg/nap CrP-vel, és arról számoltak be, hogy az éhgyomri vércukorértékek 250-ről 150 mg/dl-re csökkentek. Az antidiabetikus gyógyszerek iránti igény is 50%-kal csökkent ezeknél a betegeknél.
Összefoglaló.
A fent említett vizsgálatok eredményei alátámasztják azt a nézetet, hogy a krómpótlás, különösen CrP formájában, 1-es, 2-es típusú, terhességi vagy szteroid okozta cukorbetegségben szenvedő betegeknél javíthatja mind a glükóz-, mind az inzulinanyagcserét. Nem világos, hogy egyes vizsgálatokban miért volt hatástalan a krómpótlás, de érdemes megjegyezni, hogy ezek a vizsgálatok mindegyike viszonylag alacsony krómdózist alkalmazott (≤250 μg/nap), a króm különböző formáit használta, vagy a vizsgálati populáció diabéteszes és nem diabéteszes betegekből állt.
A metabolikus szindrómában szenvedő egyének
Sok cukorbetegségben szenvedő betegnél további anyagcsere-rendellenességek is előfordulnak, amelyek együttesen alkotják azt, amit metabolikus szindrómának neveznek. A National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III a metabolikus szindrómát a következő állapotok közül három vagy több jelenléteként határozta meg: derékkörfogat >102 cm férfiaknál és >88 cm nőknél, szérum trigliceridszint ≥150 mg/dl; HDL-koleszterin <40 mg/dl férfiaknál és <50 mg/dl nőknél, vérnyomás ≥130/85 mmHg, vagy szérum glükóz ≥110 mg/dl (71). Az inzulinrezisztencia a metabolikus szindróma egyik központi jellemzője, és még glükózintolerancia hiányában is fokozott kardiovaszkuláris betegség (CVD) kockázattal jár (72). Számos vizsgálatban értékelték a krómpótlás hatását a metabolikus szindróma összetevőivel rendelkező betegeknél.
Cefalu és munkatársai (64) 29, az ideális testsúly >125%-ával és családi anamnézisben cukorbetegséggel rendelkező, az ideális testtömeg >125%-ával rendelkező személynél vizsgálták a 8 hónapos CrP-kezelés (1000 μg/nap) vagy placebo hatását a glükóztoleranciára, az inzulinérzékenységre és a testzsírra. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a CrP-pótlás szignifikánsan javította az inzulinérzékenységet a placebóval szemben (4. ábra), de nem volt szignifikáns hatása a glükóz hatékonyságára, a testsúlyra, a hasi zsírra vagy a BMI-re. Ezek a kutatók azt javasolták, hogy a CrP inzulinérzékenységre gyakorolt pozitív hatása a testsúly vagy a BMI megfelelő változása nélkül a krómnak az izmok inzulinhatására gyakorolt közvetlen hatására utalhat. Ezzel szemben egy másik vizsgálat (30) nem számolt be szignifikáns változásokról a glükóz- vagy inzulinanyagcserében a placebóval szemben a Cr3+-ban gazdag élesztővel (160 μg/nap) végzett 6 hónapos kezelés után 26 idős, csökkent glükóztoleranciájú és mérsékelten elhízott (BMI ∼30 kg/m2 a kiinduláskor) 26 fős csoportban.
Cukorbetegség nélküli egyének
A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a krómpótlásnak legfeljebb korlátozott hatása van a glükóz- és inzulinanyagcserére cukorbetegség nélküli egyéneknél. Egy kis léptékű vizsgálat (56), amelyben 19 nem elhízott idős személyt vizsgáltak, akiket 8 héten keresztül 1000 μg/nap CrP-vel vagy placebóval kezeltek, azt mutatta, hogy az aktív kezelésnek nincs jelentős hatása az inzulinérzékenységre. Egy másik munkacsoport (73) arról számolt be, hogy 400 μg/nap króm 12 héten át történő adása 44 mérsékelten elhízott középkorú nőnél, akik egy súlyzós edzés- és gyaloglóprogramban is részt vettek, nem volt jelentős hatással a placebóval szemben az FPG-re, a szérum inzulinra, a plazma glukagonra vagy a szérum C-peptidre. A króm-kiegészítés (220 μg/nap króm, króm-nikotinát formájában) 26 fiatal önkéntesnél szintén nem volt szignifikáns hatással a placebóval szemben az éhomi glükózra vagy az immunreaktív inzulinra. A króm beadása azonban szignifikánsan csökkentette az immunreaktív inzulin szintjét azokban az alanyokban, akiknek a kiindulási koncentrációja >35 pmol/l volt (31). Ezzel szemben egy másik vizsgálat eredményei (74), amelyben 24 idős (8 cukorbeteg) alanyt 8 héten keresztül 9 g/nap Cr3+ -ban gazdag sörélesztővel vagy Cr3+ -ban szegény torulaélesztővel kezeltek, azt mutatták, hogy a Cr3+ -ban gazdag kiegészítő jelentősen javította a glükóztoleranciát és csökkentette az inzulintermelést.
Króm hatása a testsúlyra és a testösszetételre
Az elhízás elterjedtsége az USA-ban. magas, és a felnőttek több mint fele jelenleg túlsúlyos vagy elhízott. Az elhízás jelentősen növeli a 2-es típusú cukorbetegség, a magas vérnyomás és a CVD kialakulásának kockázatát (75). Számos tanulmány értékelte a krómpótlás hatását a testsúlyra és a testösszetételre cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő egyéneknél.
A krómpótlásnak változó hatása van a testsúlyra és a testösszetételre cukorbetegeknél (26-30,45,56,73,76,77). Egy cukorbetegeken végzett vizsgálat nem mutatott szignifikáns hatást sem a testsúlyra, sem a BMI-re (45), míg egy másik, idős, csökkent glükóztoleranciájú alanyokon végzett vizsgálat a BMI jelentős csökkenését mutatta ki (30). A cukorbetegségben nem szenvedő egyéneken végzett nyolc kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat közül három nagyobb vizsgálatban a króm-kiegészítés a testsúly és a testzsír csökkenését mutatta (26-29,56,73,76,77).
Ezek az eredmények általában azt a nézetet támasztják alá, hogy a króm-kiegészítés a legjobb esetben is szerény hatással van a testsúlyra vagy a testösszetételre cukorbeteg egyéneknél, egészséges önkéntesekben pedig talán következetesebb pozitív hatásokat mutat. Meg kell azonban jegyezni, hogy az ezzel a kérdéssel foglalkozó vizsgálatok többsége csak kis számú alanyra terjedt ki, és viszonylag rövid időtartamú volt.
A króm-kiegészítés hatása a szérumlipid-profilra
A króm-kiegészítés glükóz- és inzulinanyagcserére gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatok közül sokan a kezelés szérumlipidekre gyakorolt hatását is értékelték. A cukorbetegségben vagy glükózintoleranciában szenvedő betegeken, valamint a normál alanyokon végzett vizsgálatok eredményei a króm-kiegészítésnek a szérumlipidprofil egy vagy több komponensére gyakorolt változó hatását jelezték (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (2. táblázat).
A szöveti krómszintek és a betegség állapota közötti kapcsolat
A koszorúér-betegség kockázata.
Két epidemiológiai vizsgálatban értékelték a lábkörmök Cr3-szintje (ez a mérőszám tükrözheti legjobban a nyomelemek hosszú távú bevitelét) és a koszorúér-betegség kockázata közötti kapcsolatot férfiaknál. A Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) egy prospektív vizsgálat, amely 33 737 olyan amerikai férfi egészségügyi dolgozó bevonásával készült, akik krónikus betegségtől mentesek voltak, és 1987-ben lábköröm mintát adtak. A 7 éves követés során 367 megerősített szívinfarktus (MI) történt. Minden egyes esethez két kontrollszemélyt párosítottak. A tanulmány eredményei azt mutatták, hogy az MI kockázata szignifikánsan csökkent a köröm Cr3+ legmagasabb kvintilisébe tartozó férfiaknál. Ez az összefüggés azonban csak az ≥25 kg/m2 BMI-vel rendelkező alanyok esetében volt szignifikáns (37).
A HPFS-ben végzett második vizsgálatban (38) az egészséges kontrollszemélyeknél (n = 361) 0,71, a cukorbetegeknél (n = 688) 0,61, a prevalens CVD-ben szenvedő cukorbeteg férfiaknál (n = 198, P = 0,003 trend) pedig 0,52 volt az átlagos körömkróm (mikrogramm/gramm). A keresztmetszeti elemzésben a potenciális zavaró tényezők kiigazítása után a szélsőséges kvartilisek közötti esélyhányados (OR) 0,74 volt (95% CI 0,49-1,11; P = 0,18 a trendért) a cukorbeteg és az egészséges kontrollszemélyek összehasonlításában. Hasonló összehasonlítás a prevalens CVD-vel rendelkező cukorbeteg férfiak és az egészséges kontrollszemélyek között 0,45 (95% CI 0,24-0,84; P = 0,003 a tendencia szempontjából) OR-t eredményezett. A beágyazott eset-kontroll elemzés, amely az incidens CVD-ben szenvedő cukorbeteg férfiakat egészséges egyénekkel hasonlította össze, hasonló eredményeket hozott. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a megfelelő króm fontos lehet mind a cukorbetegség, mind a CVD megelőzésében.
A HPFS eredményei összhangban vannak az European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC) eredményeivel, amely egy nyolc európai országban és Izraelben végzett incidens, populációs alapú, eset-kontroll vizsgálat, amelynek célja annak meghatározása volt, hogy az alacsony lábköröm-króm koncentráció szignifikánsan összefügg-e az MI fokozott kockázatával. A vizsgálatban 684 eseti alany (férfiak, akiknél a kórházi felvételt követő 24 órán belül először diagnosztizáltak MI-t) és 724 kontrollalany (hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező, de MI nélküli férfiak) vett részt. Az átlagos lábujjköröm-króm 1,10 mg/kg volt az eseteknél, míg a kontrollszemélyeknél 1,30 mg/kg. További elemzések azt mutatták, hogy az MI korrigált VAGY-értéke az 1-5. krómkvintilisek esetében 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 és 0,59 volt (82). Az EURAMIC eredményei tehát azt jelzik, hogy a lábköröm krómkoncentrációja egyértelműen inverz kapcsolatban áll az MI kockázatával férfiaknál. Ez a kapcsolat az életkor, a BMI, a HDL-koleszterin, a cukorbetegség, az anamnézisben szereplő magas vérnyomás és a dohányzás figyelembevétele után is szignifikáns maradt.