RYR-1 related myopathies

Ez a workshop a következő nagylelkű támogatásával valósult meg:

Organizátorok

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

A workshop leírása:

A 217. ENMC workshop “RYR1-Related Myopathies” címmel 2016. január 29-31. között zajlott a hollandiai Naardenben. A workshopon 7 országból (Egyesült Királyság, USA, Olaszország, Svájc, Franciaország, Hollandia és Kanada) 20 fős multidiszciplináris csoport vett részt, köztük 17 klinikai és alapkutató, egy RYR1-beteg, egy beteg szülője és a RYR1 Alapítvány képviselői (www.ryr1.org), a RYR1-hez kapcsolódó betegségekben érintett betegek érdekvédelmi csoportja.

A beteg képviselője idézet:

“Egy súlyos veleszületett neuromuszkuláris betegségben szenvedő gyermek szülőként őszinte hálámat kell kifejeznem az ENMC-nek a RYR1-hez kapcsolódó myopathiákról szóló workshop megszervezéséért Naardenben. Ez a fórum tökéletes platformot biztosított a világ vezető szakértői számára, hogy bemutassák legújabb kutatásaikat, megosszák ötleteiket és együttműködő módon elméleteket dolgozzanak ki. Igazán megnyugtató első kézből látni, hogy ennyi elkötelezett ember hogyan dolgozik együtt azon a végső célon, hogy hatékony kezelést és gyógymódot találjanak az ebben és más hasonló betegségekben szenvedők számára.”

Háttér:

A RYR1 miopátiák a RYR1 gén megváltozására vagy mutációjára vezethetők vissza. Ez a mutáció a RYR1 génben általában az egyik vagy mindkét szülőtől öröklődik, akik vagy érintettek a betegségben, vagy nem. E gén változásainak kétféle öröklődési mintázata létezik: autoszomális domináns és autoszomális recesszív. A “recesszív” azt jelenti, hogy a gén mindkét “kópiájának” mutációval kell rendelkeznie ahhoz, hogy a beteg érintett legyen; ha csak az egyik kópia hibás, a személy (szülő vagy nem érintett testvér) hordozó lesz, és klinikailag nem lesz érintett (azaz nem lesznek tünetei vagy tünetei). A “domináns” azt jelenti, hogy ha a génnek csak egy példánya hibás, akkor is a beteg és minden olyan rokon (szülő vagy testvér), aki ugyanazt a hibás példányt hordozza, érintett lesz a betegségben.

A “veleszületett myopathia” kifejezés az izombetegségek egy csoportjára utal, amelyeknél az izomgyengeség a születéskor vagy a korai gyermekkorban kezdődik. A RYR1 gén mutációi vagy változásai a veleszületett myopathiák leggyakoribb genetikai okai. A RYR1 gén a ryanodin (RYR1) receptort kódolja, egy olyan csatornát az izomsejtekben, amely szabályozza a kalcium áramlását, amely az izomösszehúzódás kritikus összetevője. A csökkent számú és/vagy rendellenes RYR1-csatornák diszfunkcionális izomösszehúzódáshoz és gyengeséghez vezetnek. A RYR1-hez kapcsolódó izomgyengeség tüneteinek széles skálája létezik, de ezek jellemzően vagy nem progresszívek, vagy nagyon lassan progrediálnak.

A gyakori tünetek közé tartozik a szemizmok gyengesége (különösen a recesszív formákban) és az általános izomgyengeség, amely jellemzően a test törzséhez legközelebbi izmokat érinti. Egyeseknél izomgörcsök és fájdalom, nehézségek a testmozgásban és hőérzékenység jelentkezik. Jellemzően nincsenek szívproblémák, és az intelligencia nem érintett.

A RYR1-miopátiákra jelenleg nincs gyógymód

Tárgyalások és eredmények:

A hétvégi workshop során vezető szakértők több előadást tartottak a RYR1-hez kapcsolódó miopátiákról. Az előadások fő témáit és a vitapontokat az alábbiakban foglaltuk össze:

• Az előadások az izombetegségek jellemzői és a RYR1 szekvencia-változatok között fennálló összefüggésekről szóltak. Világossá vált, hogy ezen összefüggések jobb megértése elengedhetetlen ahhoz, hogy a klinikusok pontos információkat tudjanak nyújtani a családoknak és a betegeknek a betegség diagnózisáról, a prognózisról és a jövőre nézve hatékony kezelések kidolgozásáról. Számos példával illusztrálták a valós életbeli hasonlóságokat és mintákat:
  • Páciensek, akiket a betegség már fiatal korban érint (korai kezdetű myopathia)
  • Páciensek, akiknél az izombetegség tünetei később jelentkeznek (felnőttkori myopathia)
  • Páciensek, akik ugyanazon családon belül RYR1 myopathiában szenvednek. különböző súlyosságú
  • Betegek bizonyos etnikai háttérrel
  • Páciensek izomszövetmintáinak korrelációs elemzése és a betegség súlyosságára utaló összefüggések
  • RYR1-izombetegség és a malignus hipertermia-érzékenység (MHS) közötti összefüggések, az egyes altatókra és izomlazítókra adott súlyos, potenciálisan életveszélyes reakciók kialakulására való öröklött hajlam.

• A RYR1 myopathiák alaptudományának is számos előadást szenteltek. Konkrétan a ryanodinreceptor kristályszerű szerkezetének rendkívül nagy felbontású modellezésében elért legújabb eredmények lehetővé tették a kutatók számára, hogy hihetetlenül világosan megfigyeljék a receptor működését. Ez pedig jelentősen javította annak megértését, hogy a receptort valójában hogyan befolyásolják a RYR1 gén különböző változatai. Ez a szintű megértés alapvető fontosságú az új, hatékony kezelések keresésében, amelyek javíthatják a ryanodinreceptor működését és enyhíthetik a betegség tüneteit. A Rycals, a hibás RYR1-funkciót módosítani képes farmakológiai vegyületek kifejlesztése az egyik ilyen új kezelésként került megvitatásra, amely segíthet a kalciumnak a ryanodinreceptorból az izomba történő áramlásának megfelelő szabályozásában. Ezt a kezelést RYR1-miopátiában szenvedő egereken tesztelték, és kimutatták, hogy javítja a ryanodine receptor működését és növeli az izomerősséget. A Rycals humán klinikai vizsgálatai várhatóan valamikor a jövő évben kezdődnek meg.
• Tájékoztatást adtak olyan gyógyszerekről is, amelyek klinikai vizsgálatokban vannak, vagy amelyeket az FDA már jóváhagyott, és amelyek a nem túl távoli jövőben kezeléseként alkalmazhatók a RYR1-hez kapcsolódó myopathiában szenvedő betegeknél. Ezek a gyógyszerek a következők:

• • N-acetilcisztein (NAC)
    • Ez a gyógyszer bizonyítottan csökkenti az oxidatív stresszt a RYR1 miopátiában szenvedő zebrahalakban. Bizonyított, hogy ez a gyógyszer segíthet az állóképesség és az állóképesség növelésében, valamint az érintett zebrahalak izomfunkciójának javításában. Ezt a gyógyszert már évek óta használják különböző állapotok kezelésére az embereknél, úgy tűnik, hogy viszonylag kevés mellékhatása van, és olcsó. Jelenleg folyik a NAC klinikai vizsgálata RYR1-hez kapcsolódó myopathiában szenvedő embereken, és az előzetes eredmények pozitívnak tűnnek. A klinikai vizsgálat várhatóan 2017-ben fejeződik be, és a hivatalos eredményeket rövidesen közzéteszik.
  • AICAR
    • Azt feltételezték, hogy az AICAR segíthet a sejtek energiafelszabadításának növelésében és az izomfunkció javításában azoknál, akiket a RYR1-mutációk miatti izomgyengeség érint. Viszonylag kevés olyan vizsgálatot végeztek azonban, amely a mellékhatásait elemezte volna, és a hatóanyagot nagy koncentrációban kellene beadni ahhoz, hogy hatékony legyen, ami költséges lehet, mivel drága.
  • Dantrolene
    • Az információk szerint a Dantrolene hatékony kezelés a malignus hipertermia (MH) kezelésére, de előnyös lehet olyan betegek számára is, akiknél az MH-hoz kapcsolódó RYR1-mutáció további tünetekkel jár, például terheléses rabdomiolízissel (i.sz.
  • CRISPR
    • ACRISPR egy olyan génterápiás eszköz, amelynek hatalmas potenciálját ismerik el. Ugyanakkor elismerik, hogy jelentős akadályokat kell leküzdeni ahhoz, hogy ez a kezelés készen álljon a humán klinikai vizsgálatokra. A génszerkesztési mechanizmusok hatékonysága, a célponton kívüli hatások kiküszöbölése, a CAS9 eltávolítása a szerkesztés után és a személyre szabott kezelések létrehozásának költségcsökkentése tekinthető a fő kihívásnak. Jelenleg ezt a génszerkesztő eszközt a RYR1-ben szenvedő egereken tesztelik, és még ebben az évben várhatóan előzetes eredmények állnak rendelkezésre arról, hogy ez javította-e az egér fenotípusát. Bár még sok évnek kell eltelnie ahhoz, hogy a CRISPR olyan kezelésként álljon rendelkezésre, amely emberekben is képes korrigálni a genetikai variánsokat, egyértelmű, hogy hatalmas lehetőségek rejlenek benne.

Következő lépések/főbb eredmények

• Elhangzott, hogy a ritka neuromuszkuláris betegségekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok során különös kihívást jelent, hogy nincs olyan központi globális adatbázis vagy nyilvántartás, amely az érintett betegeket és azok tüneteit felsorolja. Ez megnehezíti a gyógyszeripari vállalatok számára, hogy megértsék a betegség széles skáláját, és hogy kapcsolatba lépjenek a megfelelő klinikai vizsgálati jelöltekkel. Ennek eredményeképpen az egyik legfontosabb megvalósítandó cél egy központi nyilvántartás létrehozása volt a RYR1-hez kapcsolódó myopathiában érintett betegekről, valamint tüneteik pontos rögzítése.
• A RYR1-betegek számára a konszenzusos ellátási irányelvekhez és a betegséggel kapcsolatos információs forrásokhoz való hozzáférés biztosításának szükségessége is kulcsfontosságú megvalósítandó célként szerepelt.
• A résztvevők megvitatták a további együttműködés lehetőségeit, különösen a RYR1-variánsok modellezésével kapcsolatban, hogy megállapítsák azok pontos hatásait a ryanodinreceptor szerkezetére és működésére. A RYR1-hez kapcsolódó myopathiák olyan tüneteinek (például fokozott vérzés, bél- és hólyagműködési zavarok) szisztematikus rögzítését, amelyek nem szorosan a vázizomzat működési zavaraihoz kapcsolódnak, egy másik területként jelölték meg, ahol további együttműködésre van szükség.

Résztvevők

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Olaszország), Susan Treves (Svájc), Heinz Jungbluth (Egyesült Királyság), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (Egyesült Királyság), Julian Faure (Franciaország), Isabelle Marty (Franciaország), Caroline Sewry (Egyesült Királyság), Phil Hopkins (Egyesült Királyság), Ana Ferreiro (Franciaország), Francesco Muntoni (Egyesült Királyság), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Hollandia), Jennifer Ryan (USA).

A teljes jelentés a Neuromuscular Disorders (pdf)

folyóiratban jelent meg.