Mielőtt felvázolnám, miért téves a takarékos gén ötlete, tisztázom, mi a takarékos gén és hogyan feltételezik, hogy egykor előnyösek voltak. A takarékos gén olyan fenotípust eredményez, amely “…kivételesen hatékony a táplálék felvételében és/vagy felhasználásában”.1 Azt feltételezik, hogy történelmi környezetünket éhínséges időszakok szakították meg. Prentice9 például azt állította, hogy “az éhínség mindig is szelekciós nyomás volt az emberi populációkra”, Chakravarthy és Booth12 pedig azt állította, hogy “nem volt szokatlan, hogy őseink (a táplálékbőség idején) az éhínséggel vegyes ünnepi időszakokat éltek át…” Prentice16 a történelmi éhínségek számos esetét részletezte közvetlen alátámasztó bizonyítékként. A lakomák és éhínségek váltakozásának e forgatókönyve alapján Prentice17 felvetette, hogy “…azok az adaptációk, amelyek lehetővé tették a szervezet számára, hogy a táplálékfelesleg idején gyorsan zsírt rakjon le, túlélési előnyt jelentettek az éhínség időszakaiban”. Neel1 nyomán feltételezzük, hogy ezek a gének a táplálékfelvételre gyakorolt szelekción keresztül hatnak. A kiadásokra gyakorolt hatásokat nem zárják ki, de kevésbé valószínűnek tartják.16 A takarékossági gének a feltételezések szerint pozitívan szelektálódnak a történelmi éhínség-lakomakörnyezetben, mivel az éhínség idején az embereket kövérré teszik. Ez a zsír biztosítja az egyének számára a túléléshez szükséges energiát a későbbi éhínségek idején. Ahogy Neel1 megállapítja: “Ezt követően az éhínség idején a “takarékos” genotípussal rendelkező egyének túlélési előnyt élveznek, mivel a homoosztázis fenntartásához nagyobb, korábban elraktározott energiára támaszkodnak, míg a “takarékos” genotípussal nem rendelkezők hátrányba kerülnek, és kisebb valószínűséggel maradnak életben”. A hangsúlyt tehát kezdetben a fokozott túlélésre helyezték, de egy második, később megjegyzett előny az volt, hogy a takarékos gének éhínség idején is fenntarthatják a termékenységet. Ahogy Prentice16 megállapította: “…ezt a szelekciót a termékenység és a tényleges halandóság elnyomása közvetítette volna” (lásd még Wells18). Az éhínség és az éhínség jellemezte környezetben a takarékos gének a feltételezések szerint pozitívan szelektálódnak, mivel az éhínségek között lerakódott zsír túlélési és termékenységi előnyöket biztosít. A modern társadalomban, ahol az élelem állandó bőségben áll rendelkezésre, ezek a gének felkészítik birtokosaikat a soha be nem következett éhínségre, és ennek következménye a széles körben elterjedt elhízás.
Miért hibás ez az érvelés
Haldane25 az elsők között dolgozta ki egy előnyös domináns mutáns allél (A) elterjedésére vonatkozó elvárás kvantitatív kezelését az alternatív alléllel (a) összehasonlítva. A mindössze 0,001-es szelektív előny (k), azaz az A allél hordozói számára az “aa” homozigótához képest csak 0,1%-kal nagyobb túlélési vagy termékenységi előnyt jelent, az A allél 1%-ról 99%-ra történő elterjedéséhez szükséges generációk számát 16 500 generációban határozta meg. A modern ember körülbelül 2 millió évvel ezelőtt Afrikában élő hominida ősökből fejlődött ki. Körülbelül 20-30 év generációs idővel számolva ez körülbelül 100 000-70 000 generációnak felel meg. Következésképpen, ha a potenciálisan takarékos génekben előnyös mutációk (A) véletlenszerűen keletkeztek ebben az időszakban, és ezek a gének 0,1%-nál nagyobb szelektív előnyt biztosítottak, akkor e gének többsége (kb. 80%) >99%-os előfordulási gyakorisággal rögzült. A mutációk fennmaradó 20%-a az utolsó 16 500 generáció során következett be, és még nem emelkedett >99%-os prevalenciára. Ha a takarékos gén elképzelés helyes, akkor mindannyiunknak előnyös mutációkat kellene örökölnünk a takarékos génekben, és ha ezek a mutációk elhízást okoznak, ahogy a hipotézis sugallja, akkor mindannyiunknak elhízottnak kellene lennünk. Mégis, még az Egyesült Államokban is csak az egyének 20-30%-a elhízott.26, 27 Sőt, az amerikaiak 30%-a még csak nem is túlsúlyos, és ellenáll a súlygyarapodásnak.28
A takarékos gén hipotézis e problémájának egyik lehetséges megoldása az lehet, hogy az éhínség sokkal rövidebb ideig volt a takarékos gének evolúcióját ösztönző tényező. A takarékos gén elképzelés hívei között megoszlanak a vélemények ebben a kérdésben. Chakravarthy és Booth12 azt az álláspontot képviseli, hogy a takarékos gének szelekciója a neolitikum előtt zajlott le. Ez párhuzamba állítható Prentice16 állításával, miszerint “az éhínség mindig is jelen volt az emberi populációk szelekciós jellemzője”. Ezzel szemben Prentice17 azt állítja, hogy az éhínség csak azóta szelektív erő, amióta 12 000 évvel ezelőtt kifejlesztettük a mezőgazdaságot. Mint fentebb részleteztük, ha a pozitív szelekció 70 000-100 000 generáción keresztül hatott volna a takarékos génekre, akkor mindannyian kövérek lennénk. Mi a helyzet azzal az alternatív elképzeléssel, hogy az éhínség csak az elmúlt 12 000 évben (400-600 generáció) szelektálta a takarékos géneket? Nyilvánvaló, hogy bármely génnek, amely csak 0,001-es szelektív előnyt (k) biztosítana, esélye sem lenne elterjedni ez idő alatt: ebben az esetben mindannyian soványak lennénk.
Egy alternatív módja a probléma vizsgálatának, ha megfordítjuk a kérdést, és megkérdezzük, milyen szelektív érték szükséges ahhoz, hogy egy allél 600 generáció alatt a populáció 30%-ában elterjedjen? (vagyis ahhoz, hogy az egyének 30%-ánál elhízás alakuljon ki). A domináns allélok terjedésének modellezése azt sugallja, hogy a k értéknek körülbelül 0,03-nak kell lennie ahhoz, hogy 600 generáció alatt az allél 1-ről 30%-ra változzon. Vagyis az A allél homozigóta vagy heterozigóta hordozói és a homozigóta aa hordozók közötti 3%-os különbség a túlélésben vagy a termékenységben minden generációban. A cikk további részében azt fogom bizonyítani, hogy az elhízott és nem elhízott alanyok közötti generációnkénti túlélési vagy termékenységi különbség az éhínségnek való kitettség következtében nem elegendő a jelenlegi járvány megfigyelt genetikai hátterének létrehozásához.
A táplálékhiányos időszakok viszonylag gyakoriak, és történelmileg körülbelül évtizedenként egyszer fordultak elő.29, 30 Ezek a halálozás nélküli időszakok azonban a genetikai szelekció szempontjából nem fontosak. A jelentős halálozással járó éhínségek viszonylag ritkák voltak. A demográfiai felmérések szerint éhínség körülbelül 150 évente egyszer fordul elő (Dupaquier31 és Ho32), azaz körülbelül 5-7 generációnként egyszer. Ha az éhínségek jelentenék a szelekciós erőt, akkor minden egyes éhínséghez az A és az a allél hordozói közötti halálozási különbségnek körülbelül 5-7-szer nagyobbnak kellene lennie, mint a generációnkénti 0,03-as kritikus k érték. Az elhízottak (AA vagy Aa hordozók) és a soványak (aa hordozók) közötti halálozási különbségnek éhínség idején 15 és 21% között kellene lennie.
Az éhínség okozta halálozásra gyakran azt mondják, hogy 20 és 60% között mozog. Az éhínségnek a halálozásra gyakorolt hatására vonatkozó becsléseket azonban rendszeresen eltúlozzák, gyakran a halálozási hatásoknak a kivándorlással való összekeverésével. A közelmúltbeli éhínségek, amelyekről jobb nyilvántartást vezettek, azt sugallják, hogy a halálozás az egyenletes hosszúságú, többéves éhínségek során ritkán haladja meg a lakosság 10%-át (lásd Speakman22, 23). Az 1a. ábra például az 1958 és 1960 közötti kínai “nagy ugrás előre” éhínség alatti halálozást mutatja az Anhui államban található WuHu körüli hat körzetben.33 Ezek az adatok különösen hasznosak, mivel az éhínség alatti mozgáskorlátozások miatt a halálozás nem keverhető össze a kivándorlással. A két fő éhínség éveiben (1959 és 1960) a teljes halálozás 12,1% volt, de az éhínség előtti és utáni halálozás átlagosan 1,2% volt évente, így összesen 9,7% közvetlenül az éhínségnek tulajdonítható. Számos éhínségről rendelkezésre állnak feljegyzések, és hasonló mintázat rajzolódik ki. A bejelentett halálozási szint (5-12%) nem éri el azt a 15-21%-os halálozási növekedést, amely a takarékos gének szelekciójához szükséges.
Éves halálozási (a) és születési arányszám (b) WuHuban (AnHui tartomány, Kína) 1956 és 1965 között. A sávval jelzett “nagy ugrásszerű” éhínség 1958 közepén kezdődött és 1960 végéig tartott. Az adatok a St Clair et al.33
táblázataiból ábrázolva Bár az éhínség alatti halálozási arányok nem tűnnek elég magasnak a takarékos gének szelekciójához, a különbség az éhínségek során megfigyelt 5-12%-os halálozás és a takarékos genotípus hordozói és nem hordozói közötti 15-21%-os szükséges halálozás között nem olyan nagy, és talán mindkét adat hibahatáron belül van. Ha azonban azt a nagyvonalú feltételezést tesszük, hogy ezek a számok valóban egyeznek, akkor az éhínség alatti halálozásnak teljes egészében a nem-takarékos “aa” allél hordozóira kellene esnie. Az “Aa” vagy “AA” takarékos genotípust hordozó elhízott alanyoknak teljesen meg kellene úszniuk a halálozást. A takarékos gén hipotézis azt sugallja, hogy a “takarékos gének” hordozói azért maradnak életben, mert az éhínségek között zsírt raknak le. Ebből az következik, hogy az éhínség okozta halálozás elsődleges tényezője az energiatartalékok kifogyása – vagyis az éhezés -, és hogy a kövérebb emberek lassabban fogynak ki a tartalékokból. Az éhínség okozta halálozásról szóló feljegyzések azonban egyértelműen azt mutatják, hogy az egyének többsége az éhínségek többségében nem éhen hal (például a 34., 35., 36., 37. hivatkozás). Van néhány kivétel, ahol az éhezés az elsődleges halálozási ok, de úgy tűnik, hogy ezek szokatlan éhínségek kis szigeteken.38 A legtöbb ember a legtöbb éhínségben betegségekben hal meg, különösen kolerában és tífuszban, valamint olyan rendellenességekben, mint a hasmenés.
Az éhínség okozta halálozás okai kiszámíthatóan összetettek. Az egyik fontos tényező azonban, amiért az emberek éhínség idején ezeket a betegségeket és rendellenességeket kapják, részben azért van, mert éhesek, és ez arra kényszeríti őket, hogy katasztrofális döntéseket hozzanak az élelmiszer-választás során. Az emberek rutinszerűen esznek hullákat és rothadó holttesteket, és ezek a szokások nagymértékben megnövelik az olyan gyomor-bélrendszeri problémák, mint a hasmenés valószínűségét. Általánosan romlanak az egészségügyi feltételek, és a vízkészletek gyakran szennyeződnek. Ez olyan körülményekhez vezet, amelyekben a kolera39 és a tífusz terjed. A kanyaró és a tífusz (például Raoult et al.40) szintén gyakori az éhínség áldozatai körében. Tekintettel azokra az okokra, amelyek miatt a legtöbb ember éhínségben hal meg, valószínűtlennek tűnik, hogy ez a halálozás teljesen a kezdetben sovány alanyok felé irányulna, teljesen megkímélve az elhízottakat.
Azzal lehet érvelni, hogy bár a halál végső oka általában a betegség, a halálozás mégis a sovány egyének felé irányulhat. Ennek az az oka, hogy a sovány emberek közelebb vannak az éhezéshez, és így kétségbeesésükben rosszabbul választhatnak ételt, és rosszabb lehet az immunrendszerük, ami fogékonyabbá teszi őket a betegségekre. Bizonyos bizonyítékok valóban alátámasztják ezt az álláspontot, mivel a súlyos fogyás az éhínség áldozatai körében a betegségkockázat és a halálozás előrejelzője (Lindtjorn et al.41 és Collins és Myatt42). A testtömegindex (BMI) nem jó előrejelzője a halálozási kockázatnak, mivel az éhségödéma gyakran felfújja a BMI-t.42
Az azonban, hogy a sorvadás hogyan függ össze a kezdeti testtömeggel vagy kövérséggel, továbbra sem világos – és az olyan tényezők, mint az életkor, a társadalmi státusz, a nem és a versengő agresszió jelentősebb tényezők lehetnek a sorvadást befolyásoló tényezők, mint a kezdeti testállapot (például az éhínség okozta halálozás jogosultsági hipotézise; Sen43). Sajnos nem áll rendelkezésünkre olyan populációra vonatkozó adat, ahol az éhínség előtt megmérték a testzsírtartalmat (vagy akár a testtömegindexet), és nincs adatunk arra vonatkozóan, hogy ezek a különbségek hogyan mutatkoznak meg az éhínség túlélésében. Bőséges adataink vannak azonban az éhínség alatti halálozásról, és a minták szinte minden olyan éhínségben megismétlődnek, amelyről rendelkezünk adatokkal. Az emberek, akik meghalnak, a 10 év alatti gyermekek és a 40 év feletti idősek.44, 45, 46, 47 Ami a 40 év feletti embereket illeti, ők a legtöbb esetben már továbbadták génjeiket; ezért az ő halálozásuknak csak közvetett hatása lehet, esetleg befolyásolhatja a gyermekeik vagy unokáik halálozási valószínűségét, a kiterjedt gondozás hiánya miatt. Ezen túlmenően a 10 év alatti gyermekek halálozása nem torzíthatta a soványakat az elhízottakkal szemben, mivel a gyermekkori elhízás a közelmúltig gyakorlatilag ismeretlen volt minden népességben.
A takarékos gének halandóságra gyakorolt hatásának összefoglalása
A fenti érveket összefoglalva, ha elfogadjuk a Prentice17 által elfogadott álláspontot, miszerint a takarékos géneknek kedvező szelekció csak az elmúlt 12 000 évben történt, akkor az éhínségek alatti halálozási szintek és e halálozás demográfiai jellemzői nem jelentenek elegendő szelekciós erőt ahhoz, hogy a takarékos géneknek a népesség 30%-ában való elterjedését elősegítsék. Így több alternatíva marad számunkra. Először is, Chakravarthy és Booth12 javaslata, miszerint az éhínségek a Homo nemzetség hajnaláig nyúlnak vissza, helyes lehet, de ebben az esetben mindannyian takarékosságot örököltünk volna a génjeinkben, és mindannyian elhízottak lennénk – ami nyilvánvalóan nem így van. Másodszor, lehet, hogy nem az éhínség alatti halálozás a fontos tényező. Lehet, hogy az elhízottak nem halnak meg gyakrabban éhínség idején, de lehet, hogy képesek folytatni a szaporodást, és következésképpen termékenységi előnyre tesznek szert. Harmadszor, lehet, hogy az egész elképzelés téves, és az elhízásjárvány genetikai alapja valami egészen más folyamatnak köszönhető. Máshol már érveltem e harmadik lehetőség mellett.24 Ezt a tanulmányt azzal az alternatív felvetéssel zárom, hogy megvizsgálom azt az alternatív javaslatot, miszerint éhínség idején az elhízott és sovány alanyok termékenységében mutatkozó különbségek biztosítják a takarékos gének szelekciós nyomását, majd a korábban bemutatott alternatív folyamatot fejtem ki.
Éhínség és termékenység
A felvetés, miszerint az elhízott személyek éhínség idején is megőrzik magasabb termékenységüket, sok jóval kecsegtet. A feltételezés szerint a testzsír szintje fontos hatással van a reproduktív funkciókra, és amikor a testzsír szintje egy kritikus szint alá csökken, a reproduktív funkciók leállnak.48, 49, 50 Az éhínségbe kerülő elhízott emberek elméletileg később érik el a tartós reproduktív állapot küszöbét, és következésképpen hosszabb ideig megőrzik a termékenységet. Az éhínségnek a termékenységre gyakorolt mélyreható hatásaira vonatkozó bizonyítékok sokkal erősebbek, mint a fentiekben összefoglalt, a halandóságra vonatkozó gyenge bizonyítékok. Az 1b. ábra például a termékenységet mutatja a “nagy ugrásszerű” kínai éhínség alatt ugyanazon a területen, mint az 1a. ábrán látható halálozási statisztikák.33 Az 1956-1958 közötti éhínség előtti születési ráta átlagosan 36 születés 1000 főre, de az 1959-es és 1960-as éhínség éveiben és az azt követő 1961-es évben 21,0, 8,6 és 11,1 születés 1000 főre vetítve (átlagosan csak 13 születés 1000 főre vetítve). Ez a termékenységi szint 60%-kal alacsonyabb, mint az éhínség előtti. Ha ez a termékenység az éhínség előtt elhízott egyedek felé irányult volna, akkor a takarékos “A” allél elhízott hordozói könnyen elegendő szelekciós előnnyel rendelkeznének a takarékos gének elterjedéséhez a mezőgazdaság kezdete óta eltelt 10 000 év alatt (k=0,15-0,21).
Ezzel a számítással azonban van egy probléma. Az éhínség után a születési ráta nem tér vissza az éhínség előtti 36 születés/év szintre, hanem megugrik körülbelül 50 születésre/évre, és ez a megemelkedett arány legalább azon a 4 éven keresztül fennmarad, amelyről St Clair és munkatársai beszámolnak.33 Ez az éhínséget követő fellendülés teljesen ellensúlyozza az éhínség évei alatti csökkent termékenységet. Ha egy átlagos termékenységű ablakot veszünk figyelembe, amely átfogja az éhínség időszakát és az éhínség utáni közvetlen éveket, akkor az éhínségnek a termékenységre gyakorolt hatása gyakorlatilag nulla. A wuhu-i éhínség esetében (1b. ábra) az átlagos termékenység 1956 és 1958 között évi 35,6 születés volt 1000 főre vetítve, 1959 és 1965 között pedig 34,8 (t=0,1, P=0,92). Ez lehetett egy elszigetelt eset, amikor a lakosság életmódjának háttérben álló változásai idővel megemelkedett születési rátához vezettek, de több különböző éhínségről készült tanulmányok hasonló hatásokat mutatnak. Például az 1944-1945-ös hollandiai téli éhínség után 18 évvel a holland hadseregbe behívott 18 éves, fizikai foglalkozású családokból származó férfiak aránya (2. ábra) a toborzás csökkenését mutatja, ami megfelel a fogamzások csökkenésének az éhínség alatt, majd a toborzás fellendülését követi az éhínség utáni közvetlen időszaknak megfelelően.51 Ezek a változások nem voltak megfigyelhetők az ország szomszédos, az éhínség által nem érintett területein (2. ábra). Az éhínség nettó hatása, figyelembe véve nemcsak az éhínség alatti termékenység csökkenését, hanem az éhínség utáni fellendülést is, ismét gyakorlatilag nulla. A teljes termékenységben mutatkozó kis különbségek, még ha az elhízottak irányába is torzítanak, nem elegendőek a takarékossági génhipotézis megmentéséhez.
A holland hadseregbe 18 évesen bevonulók száma a születés hónapjának függvényében, a téli holland éhínségnek kitett (kitöltött körök) és az éhínségtől megkímélt (nyitott körök) területről. A sávval jelzett éhínség 1944 novemberében kezdődött és 1945 májusáig tartott. A Stein-féle grafikonokból interpolált adatok.51
A termékenységgel kapcsolatos érveléssel több további probléma is van. Bizonyítékok utalnak arra, hogy a reproduktív rendszer leállását okozó inger valójában nem a testzsír abszolút szintje, hanem az energiaegyensúlyhiány és az intracelluláris üzemanyag-oxidációs állapot közvetlen megtapasztalása.52, 53 Az éhség okozta meddőség tehát valószínűleg ugyanúgy érinti az elhízott embereket, mint a soványakat, mivel mindketten súlyos negatív energiaegyensúlyhiánynak vannak kitéve. Ráadásul a reproduktív aktivitás csökkenése részben a megváltozott társadalmi körülményeket is tükrözi. Éhínség idején például a párok gyakran hosszabb időre szétválnak, mert az egyik partner elmegy élelmet keresni. Ezek a társadalmi tényezők valószínűleg nem lennének torzító hatással a testkondícióra. Ezenkívül bizonyítékok utalnak arra, hogy az elhízás negatív hatással van a szaporodási teljesítményre mind az állatmodellek54 , mind az emberek esetében.55, 56, 57, 58 Még ha az éhínség idején a termékenységben torzítás is lenne az elhízott egyedek irányába, ezt valószínűleg ellensúlyoznák az elhízás káros hatásai az éhínségek között, amelyek sokkal hosszabb időszakokat ölelnek fel.
Mondjuk azonban, hogy tévedek. Képzeljük el, hogy az éhínségek a takarékos gének szelekcióját okozták, és az éhínség okozta halálozás és termékenység szintjeire és mintázataira vonatkozó értelmezéseim hibásak. Hogyan lehetne ezt az elképzelést közvetlenül tesztelni? A “takarékos gén” hipotézis tesztelésének legegyszerűbb módja, ha megvizsgáljuk az elhízás szintjét a populációk között az éhínségek közötti időszakokban. Ha a “takarékos gének” szelekciója megtörtént, akkor az ezeket a géneket hordozó populációnak az éhínségek között elhízottá kell válnia. Ha nem mutatnak elhízott fenotípust, akkor lehetetlen belátni, hogyan származhatna előnyük a takarékos genotípusukból. A hipotézis minden eddig közzétett megfogalmazásában a takarékos gének előnye az, hogy az egyének éhínségek között elhíznak.
Már korábban összefoglaltam néhány adatot a modern vadászó-gyűjtögető és önellátó mezőgazdasági közösségek testállapotáról (például a hivatkozások59, 60, 61, 62, 63), amelyek azt mutatják, hogy éhínségek között ezek az emberek nem híznak el.22. Az éhínségek között ezek az emberek nem híznak el, 23 Azonban felhozhatjuk azt az érvet, hogy ezek a populációk nem megfelelőek a vizsgálatra, mivel ezek a társadalmak soha nem fejlesztették ki a szervezett mezőgazdaságot, és így soha nem voltak kitéve “igazi éhínségeknek” sensu.17 A kövérség növekedésének hiánya ezekben a populációkban ezért valójában azt az értelmezést támasztja alá, hogy az éhínség és a takarékos gének szelekciója csak az elmúlt 12 000 évben következett be azokban a társadalmakban, amelyek kifejlesztették a mezőgazdaságot. Ha azonban megvizsgáljuk az elhízás történelmi szintjét (a közelmúltbeli járványt megelőzően) a mezőgazdaságot kifejlesztett társadalmakban, az éhínségek közötti időszakokban, ugyanezt a mintát találjuk. Például az Egyesült Államokban az 1890-es évek végén az elhízás szintje csak 3% körül volt,64 ugyanakkor ezek a népek 1816 óta nem éltek át éhínséget, ami elegendő időt adott a takarékos genotípust kifejező egyéneknek arra, hogy génjeiket felhasználva jelentős zsírraktárakat rakjanak le.