Teratológiai Társaság állásfoglalása:
A-vitamin terhesség alatti használatára vonatkozó ajánlások
TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.
Tartalom
- Ajánlások
- Bevezetés
- Kísérletes vizsgálatok
- Humán vizsgálatok
- Következtetések
- Idézett irodalom
Javaslatok
Tudott, hogy az A-vitamin a normális sejtműködéshez, beleértve a reprodukciót és a fejlődést, nélkülözhetetlen tápanyag. Az A-vitaminhiány világszerte nagymértékű probléma. Meg kell jegyezni, hogy az “A-vitamin” gyakran kétértelműen használt kifejezés. Az élelmiszerek feltüntetett teljes A-vitamin-tartalma általában magában foglalja a karotinból1 , egy A-vitamin-prekurzorból származó A-vitamint és a retinolt is. A karotint, pl. a béta-karotint nem hozták összefüggésbe az A-vitamin toxikus hatásával; ennek megfelelően az ebben a dokumentumban szereplő figyelmeztetés olyan országoknak és állampolgáraiknak szól, amelyekben könnyen hozzáférhetőek a nagyhatású A-vitamin-készítmények (retinol vagy retinil-észter formájában). A kapszulánként 25 000 nemzetközi egységet (NE) vagy annál több A-vitamint tartalmazó étrend-kiegészítők számos területen kaphatók vény nélkül kapható készítményekként. A szintetikus A-vitamin-analógok okozta születési rendellenességek kockázatát már dokumentálták embereknél, és a közelmúltban a terhesség alatt retinol/retinil-észter formájában bevitt többlet A-vitamin (25 000 NE vagy annál több) bevitelét kisszámú esetről szóló jelentésben összefüggésbe hozták néhány születési rendellenességgel, bár nem ismert, hogy az összefüggés ok-okozati lenne. Az alábbi, a terhesség alatti retinol/retinil-észter formájában történő A-vitamin-kiegészítők használatára vonatkozó ajánlásokat ezzel az óvatossággal nyújtjuk be a világ közösségének minden érdeklődő szülője, egészségügyi szolgáltatója, gyártója, szabályozó hatósága, törvényhozója és tudósa számára.
1. A reproduktív korban lévő nőket tájékoztatni kell arról, hogy az A-vitamin túlzott mértékű használata röviddel a terhesség előtt és alatt káros lehet a gyermekükre. A Nemzeti Kutatási Tanács által a terhesség alatt ajánlott A-vitamin étrendi adagja 1000 retinol-egyenérték (RE)/nap, ami megfelel 3300 NE retinol formájában vagy 5000 NE A-vitaminnak, amelyet a tipikus amerikai étrendből retinol és karotinoidok, pl. béta-karotin kombinációjaként kapunk. Egy átlagos kiegyensúlyozott étrend körülbelül 7000-8000 NE különböző forrásokból származó A-vitamint tartalmaz. Ezért azoknak a nőknek, akiknél fennáll a teherbeesés kockázata, a táplálékkiegészítők szedése előtt mérlegelniük kell az A-vitamin étrendi bevitelét. Az USRDA (ajánlott napi adag), amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal állapított meg, 8000 NE/nap. A napi 8 000 NE A-vitamin (retinol/retinilészterek formájában) pótlását kell a terhesség előtt vagy alatt ajánlott maximumnak tekinteni, amíg további értékeléseket nem végeznek az emberi populációban. Fontos meghatározni az elfogyasztott A-vitamin típusát, mivel a béta-karotint sem állatokban, sem emberben nem hozták összefüggésbe A-vitamin-toxicitással.
2. Az A-vitamin (retinol vagy retinilészterek formájában) gyártóinak 5000-8000 NE-re (1500-2400 RE) kell csökkenteniük az A-vitamin egységnyi adagra vonatkozó maximális mennyiségét, és meg kell jelölniük az A-vitamin forrását. Az A-vitamin retinol/retinil-észterek formájában történő nagy dózisú (25 000 NE vagy annál nagyobb) bevitele nem ajánlott, mivel ezek az adagok táplálékkiegészítőként nem szükségesek, és egyelőre meghatározatlan dózisban teratogének lehetnek. A vény nélkül kapható készítmények esetében a napi többszörös adagok alkalmazása jelenti a legnagyobb gondot. A “egy adag jó, kettő még jobb” közfelfogást a gyártóknak kell kezelniük az adott készítmény ajánlott napi bevitelére vonatkozóan. Javasoljuk, hogy a béta-karotint tekintsék e vitaminok elsődleges forrásának a reproduktív korban lévő nők számára, hogy még tovább csökkentsék a kockázatot.
3. Az A-vitamin-kiegészítőket (retinol/retinil-észterek formájában) tartalmazó termékek címkéjén fel kell tüntetni, hogy a) a túlzott mennyiségű A-vitamin fogyasztása veszélyes lehet az embrióra/magzatra, ha terhesség alatt fogyasztják; és b) a szülőképes nőknek konzultálniuk kell orvosukkal, mielőtt ezeket a termékeket fogyasztják.
4. Az A-vitamin reproduktív és fejlődési toxicitásának vizsgálata elengedhetetlen, és nemzeti és nemzetközi prioritást kell kapnia. Az embereken végzett, jól ellenőrzött epidemiológiai és farmakológiai vizsgálatok elengedhetetlenek. Emellett kritikus fontosságúak a dózis-hatás összefüggések, az anyagcsere/eloszlás, a születési rendellenességek kiváltásának hatásmechanizmusa és a születés utáni diszfunkció vizsgálata állatokon.
BEVEZETÉS
A vitamin fontos a normális növekedés fenntartásában, a hámszövetek proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában, valamint a látási és reproduktív funkciók fenntartásában (Goodman, ’84). Az A-vitamin analógokat (retinoidok) a bőrgyógyászati betegségek, mint például az akne, a pikkelysömör, a pikkelysömör és az icthyosis klinikai kezelésében, valamint az onkológiában alkalmazzák. Több mint 1500 retinoidot szintetizáltak, miközben megpróbálták elválasztani a mellékhatásokat a klinikailag kívánatos terápiás hatékonyságtól (Bollag és Matter, ’81; Bollag, ’83). Az A-vitamin és a retinoidok használata az Egyesült Államokban és más fejlett országokban növekszik. A túlzott tápanyagbevitelt, beleértve a “megadózisú” táplálékkiegészítőket is, olyan népszerű írók, mint Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) és mások bátorítják. Ennek az írásnak az a célja, hogy kifejezze aggodalmát amiatt, hogy az A-vitamin válogatás nélküli használata a terhesség alatt a veleszületett rendellenességek megnövekedett kockázatához vezethet. Nagy mennyiségű irodalom dokumentálja e vegyületek kísérleti felhasználását teratogénként állatmodellekben és sejtmódosítóként más biológiai rendszerekben. Egyre több az esetjelentés olyan anyák rendellenes fejlődésű gyermekeiről, akik túlzott mennyiségű A-vitamint szedtek. Az izotretinoin (13-cisz-retinsav, Accutane®) humán teratogénnek bizonyult; és az etretinát (Tigason®), egy aromás retinoid, szintén érintett ilyen hatásokban.
Az A-vitamin (retinol és retinil-észterek) és a természetben előforduló rokonai, a retinaldehid és az all-trans retinsav (tretinoin) a kémiai vegyületek nagy osztályának, a retinoidoknak a részét képezik. A retinoidok közé tartoznak mind a természetben előforduló, A-vitamin-aktivitással rendelkező vegyületek, mind a retinsav szintetikus analógjai. Az A-vitamin és a retinoidok biológiájáról és működéséről a közelmúltban átfogó áttekintések jelentek meg (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), beleértve egy kétkötetes értekezést (Sporn et al., ’84) és a New York-i Tudományos Akadémia egyik kiadványa (DeLuca és Shapiro, ’81).
A javasolt napi adagot jelentősen meghaladó krónikus A-vitamin-bevitel a központi idegrendszerre, a májra, a csontokra és a bőrre gyakorolt toxikus hatásokkal járó A-hypervitaminózis klinikai megnyilvánulásaihoz vezet (Goodman, ’84). A retinoidok toxicitását áttekintették (Underwood, ’84; Howard és Willhite, ’86).
A retinol és a béta-karotin mint A-vitamin-kiegészítők széles körben használatosak. A retinolt biztosító forrás meghatározásához az egyes vegyületek egységnyi aktivitását a hatékonyságukkal kell meghatározni. Fontos meghatározni az elfogyasztott A-vitamin típusát, mivel a béta-karotin nem ugyanúgy metabolizálódik vagy tárolódik, mint az A-vitamin. A béta-karotint sem állatokban, sem emberekben nem hozták összefüggésbe A-vitamin-toxicitással (Underwood, ’84). Így a béta-karotinnal kapcsolatos A-vitamin-toxicitás ilyen mértékű hiánya arra utal, hogy a béta-karotin nem humán teratogén, bár jelenleg nincsenek olyan adatok, amelyek alapján ezt a következtetést meg lehetne erősíteni.
Az A-vitamin, a szintetikus analógjai és a provitaminok (karotinoidok) biológiai hatékonyságának megértéséhez meg kell becsülni az egységtevékenység meghatározását. Egy nemzetközi egység (IU) A-vitamin 0,3 mcg all-trans-retinolnak felel meg. A retinol-egyenértéket (RE) arra használják, hogy az étrendben található összes A-vitamin- és karotinoidforrást egyetlen egységre számítsák át. Így 1 mcg all-trans-retinol 1 RE-nek felel meg. A nemzetközi egységekhez szokott olvasók számára összehasonlításképpen: 25 000 NE A-vitamin 7,5 mg all-trans-retinolnak felel meg. Általában 1 mcg retinol biológiailag egyenértékűnek tekinthető 6 mcg béta-karotinnal vagy 12 mcg vegyes étrendi karotinoiddal. A RE egyre elfogadottabb kifejezéssé válik, mivel tükrözi a vegyi anyagok eltérő aktivitását, ahogyan azt az étrendi kartenoidok, pl. a béta-karotin esetében is megjegyezték. Ez az állásfoglalás nemzetközi egységeket használ, mivel ez a napi adagolás legelterjedtebb kifejezése a piacon.
A retinol és származékainak/észtereinek metabolizmusa különbözik, különösen a transzport és a kötődés. A retinsav a portális rendszeren keresztül felszívódik és a plazmában a szérumalbuminhoz kötődve szállítódik; a májban és más szövetekben nem halmozódik fel számottevően. A retinil-észterek ezzel szemben általában a béllumenben hidrolizálódnak. A luminális retinol felszívódik a nyálkahártya sejtjeibe, ahol újraésztereződik és felszívódik a nyirokrendszerbe. A retinil-észterek a chilomikronmaradványok formájában távoznak a keringésből, és a máj tárolja őket. Nagy retinoladagok ember általi lenyelése magas plazma retinil-észter koncentrációkat eredményez anélkül, hogy a plazma retinolszintje érzékelhetően megváltozna (Goodman és mtsi., ’83). A retinol a májból a retinol-kötő fehérjéhez kötődve szabadul fel a plazmában, és csak akkor fejti ki toxikus hatását, ha a kötési kapacitást túllépik. A retinol olyan dózisai, amelyek magas plazma retinilészter-koncentrációt eredményeznek, alapvetően aggodalomra adnak okot.
Az A-vitaminhiány világszerte sokkal nagyobb mértékű probléma, mint a hipervitaminózis A; ennek megfelelően az ebben a dokumentumban szereplő figyelmeztetés olyan országoknak szól, ahol a lakosság számára könnyen hozzáférhetőek a nagyhatású A-vitamin-készítmények
KÉPZELMI Vizsgálatok
A laboratóriumi állatokban a túlzott mennyiségű A-vitamin teratogenitásáról először Cohlan (’53) számolt be több mint 30 évvel ezelőtt. Vemhes patkányokat etetett napi 35 000 NE A-vitaminnal a vemhesség 2-16. napján, és számos magzati rendellenességet észlelt, mint például exencephalia, ajak- és/vagy szájpadhasadék, brachygnathia és különböző szemhibák. Ezt követően más állatfajok, köztük egerek, tengerimalacok, hörcsögök és nyulak is hasonlóan fogékonynak bizonyultak a hipervitaminózis A-ra (Geelen, ’79).
A kísérleti teratológusok a hatvanas évek közepén kezdték tanulmányozni a szintetikus retinoidokat (Kochhar, ’67), mivel a természetes A-vitamin vegyületekkel ellentétben ezek minimálisan halmozódnak fel a testszövetekben, és nagyobb mennyiségi adagolást lehetett elérni. Később kiderült, hogy ezek a retinoidok szinte minden fejlődő szövetre és szervre hatással vannak (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) közel 70 féle magzati rendellenességet dokumentált, miután vemhes hörcsögöket all-transz-retinsavnak tettek ki. A rendellenességek a fejlődési stádiumtól függtek; a közvetlen beültetés utáni időszakban végzett kezelés a fej, az érzékszervek és a szív- és érrendszer rendellenességeit eredményezte, míg a terhesség későbbi szakaszában történő expozíció végtag- és urogenitális rendellenességeket eredményezett (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite és Balogh-Nair, ’85; Webster et al, ’86).
A legtöbb kutató a vemhes állatoknak a vemhesség kiválasztott napjain adott egyszeri nagy dózisú retinoidot használt a stádiumfüggő fejlődési hatások kiváltására. A retinoidok minimális teratogén dózisaira vonatkozó irodalom nem terjedelmes. Ezek az információk fontosak ahhoz, hogy az állati adatokból meg lehessen becsülni az emberekre vonatkozó biztonságos vagy hatástalan szinteket (1. táblázat). A táblázatban szereplő retinoidok dózisai az organogenezis során végzett vizsgálatokban általánosan használt dózisok, amelyekben az állatokat naponta kb. 10 napon keresztül kezelik (pl. a vemhesség 6-15. napja patkánynál). Az egyszeri dózisok 25 és 100 mg/kg között mozognak az organogenezis során, és gyakorlatilag minden exponált embrióra hatással vannak.
1. TÁBLÁZAT. Az A1-vitamin és a szintetikus retinoidok legalacsonyabb teratogén dózisa (mg/kg/nap) állatokban és emberben
| Fajok | Vitamin A1 | Tretinoin | Etretinát | Isotretinoin |
| Ember2 | ND7 | ND | 0.2 | 0.4 |
| Subhuman Primates3, 4 | ND | 7.5 | 5 | 5 |
| Rat3, 5 | 50 | 0.4-2 | 2 | 150 |
| Eger3 | 75 | 4 | 4 | 1008 |
| Hamster6 | 15 | 12.5 | 2.8 | 25 |
| Rabbit3, 5 | ND | 2-10 | 2 | 10 |
1 Retinol vagy retinil-észter.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar és McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard és Willhite, ’86 (egyszeri dózisú kísérletekből).
7 ND = nem meghatározott.
8 Agnish, Roche, Inc. (személyes közlés).
A retinoid analógok által kiváltott fejlődési rendellenességek mintázata hasonló ahhoz, amit az A-vitamin természetesen előforduló formái váltanak ki, ha az embriogenezis ugyanazon időszakában adják őket(Geelen, ’79; Lammer és mtsai., ’85; Rosa és mtsai., ’86; Willhite és mtsai, ’86).
Sok jelentés dokumentált funkcionális és viselkedési hiányosságokat az anyai hipervitaminózis A-nak kitett állatok utódainál. Kognitív és viselkedési rendellenességeket észleltek patkány utódoknál (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).
Hogyan befolyásolja az A-vitamin vagy a retinoid molekula az embrionális szervképzést vagy sejtműködést? Erre nincsenek határozott válaszok. A korai vizsgálatok az embrionális mezodermában bekövetkező kóros változásokat vették figyelembe (Marin-Padilla és Ferm, ’65), de az izotretinoinnak kitett emberi csecsemőknél a fül, a thymus, a nagyerek és az agy rendellenességeinek kombinációja felvetette a feltételezést, hogy a koponya neurális crest sejtjeire gyakorolt specifikus hatás lehet a háttérben. Egér- és hörcsögembriókon végzett kísérletes vizsgálatok megerősítették ezt az elképzelést (Webster és mtsai., ’86; Goulding és Pratt., ’86; Irving és mtsai., ’86). Thorogood és munkatársai (’82) jelezték, hogy nemcsak a neurális gerincsejtek, hanem más vándorló sejtek is érzékenyek a retinsavra. Más kísérleti vizsgálatok is alátámasztják ezt a hipotézist (Kwasigroch és Kochhar, ’75; Morriss, ’76).
A sejtes események stádiumfüggő perturbációja, amely a legtöbb fejlődő szervre jellemző, logikus feltételezés a retinoidok egyik lehetséges hatásmechanizmusára. A sejthalál, a sejtek szaporodási mintázatának, a sejtdifferenciálódásnak, az extracelluláris mátrix szintézisének vagy az általános mintázat kialakulásának valamilyen aspektusában bekövetkező beavatkozás további mechanizmusok, amelyeket felvetettek. A retinoidokkal kezelt csirke- és kétéltűembriókon dolgozó fejlődésbiológusok megfigyelték a mintaképződésben bekövetkező változásokat (Maden és Summerbell, ’86).
A retinoidokra különböző, normál és transzformált sejttípusok reagálnak, ami néhány alapvető molekuláris és sejtes hatásmechanizmusra utal (Sporn és Roberts, ’83). Egyes bizonyítékok arra utalnak, hogy a retinoid bejut a sejtbe, kötődik egy specifikus citoplazmatikus kötőfehérjéhez, és eljuthat a sejtmagba, ahol megváltoztathatja a génműködés mintázatát. Két sejtkötő fehérje, az egyik a retinolra, a másik a retinsavra specifikus, a celluláris retinolkötő fehérje (CRBP) és a celluláris retinsavkötő fehérje (CRABP) van jelen különböző szövetekben (Chytil és Ong, ’84). A CRABP jelenlétét kimutatták egér- és csirkeembriókban (Kwarta és mtsai., ’85; Maden és Summerbell, ’86). Ezeknek a kötőfehérjéknek vagy a géntranszkripcióban bekövetkező változásoknak a szerepe, amelyek az A-vitamin teratogén hatását közvetítik, nem jól meghatározott.
HUMÁN Vizsgálatok
A terhesség alatt az A-vitamin ajánlott étrendi adagja (RDA) 1000 RE, ami megfelel 3300 NE retinolnak vagy retinil-észternek vagy 5000 U-nak egy átlagos amerikai retinol és karotinoidok keverékét tartalmazó étrendben (Food and Nutrition Board, 1980) (2. táblázat). A terhesség alatti A-vitamin RDA-t a nem terhes felnőttek számára ajánlott érték (800 RE/nap vagy 4000 NE/nap) extrapolálásával állapították meg. A Nemzetközi A-vitamin Tanácsadó Csoport (IVACG) 9,3 RE/kg plusz 100 RE napi bevitelt javasolt a terhesség alatt (Underwood, ’86); ez körülbelül 620 RE/nap (1800 NE/nap) A-vitamin bevitelt jelent egy 55 kg-os nő számára. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és az IVACG szerint napi 3000 RE (10 000 NE) A-vitamin kiegészítő adagja megfelelő azokon a földrajzi területeken vagy olyan körülmények között, ahol az A-vitamin-bevitel ismerten nem megfelelő, és amikor a táplálkozás nem javítható. Az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (U.S. Food and Drug Administration, FDA) a terhesség alatt 8 000 NE/nap ajánlott napi adagot állapított meg a táplálkozási címkézés szabványaként, beleértve a táplálékkiegészítők címkézését is. A legtöbb szülés előtti vitaminkészítmény napi 8 000 NE/kapszula A-vitamint tartalmaz. Az Egyesült Államokban végzett táplálkozási felmérések azonban azt határozták meg, hogy az átlagos, kiegészítés nélküli felnőtt étrend 70008000 NE/nap A-vitamint tartalmaz (Russell-Briefel et al., ’85). Ezért a terhesség szempontjából veszélyeztetett nőknek a táplálékkiegészítők szedése előtt figyelembe kell venniük az A-vitamin teljes étrendi bevitelét.
TÁBLA 2. TÁBLA. A1-vitamin és szintetikus retinoidok az emberben
| |
egyenérték |
|
|
|
||
| A-vitamin | ||||||
|
||||||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
| Szintetikus retinoidok | ||||||
| Izotretinoin | ||||||
| terápiás dózis | |
|
|
|
||
| Előrejelzett legalacsonyabb teratogén szint | |
|
|
|
|
|
| Etretinate | ||||||
| Terápiás dózis | |
|
|
|
||
| Jelentett legalacsonyabb teratogén szint4 | |
|
|
|
|
|
1 Retinol vagy retinil-észterek
2 Lásd Élelmiszer- és Táplálkozástudományi Tanács: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86
Mindössze hét esetjelentést tettek közzé 25 000 NE vagy annál nagyobb napi A-vitamin-bevitelhez kapcsolódó kedvezőtlen terhességi kimenetelről (Rosa et al., ’86). Ezek a szerzők tizenegy, az FDA-hoz benyújtott, a terhesség alatti A-vitamin-használattal összefüggő, nem publikált mellékhatásjelentésből származó információkat is bemutattak. Az FDA esetek majdnem mindegyike rövid, retrospektív jelentés a terhesség alatt 25 000 NE/nap vagy annál több A-vitamint tartalmazó étrend-kiegészítőknek kitett, rendellenesen fejlődő csecsemőkről vagy magzatokról. Az A-vitamin-expozíciónak kitett, rendellenes fejlődésű csecsemőkkel kapcsolatos esetek jelentésére vagy közzétételére vonatkozó döntéshez hozzájáruló elfogultságok nem ismertek, de valószínűleg jelentősek. E csecsemők közül néhánynak a fejlődési rendellenességei hasonlóak az izotretinoin-expozíciónak kitett csecsemőknél tapasztaltakhoz; a többiek fejlődési rendellenességei egészen mások voltak. A legjobb esetben azt lehet mondani, hogy az A-vitaminnak kitett csecsemők némelyikének fejlődési rendellenességei megfelelnek az izotretinoinnak kitett csecsemőknél megfigyelt fejlődési rendellenességek mintázatának. Nem léteznek olyan epidemiológiai tanulmányok, amelyek szükséges adatokat szolgáltatnának ahhoz, hogy számszerűsíteni lehessen a súlyos fejlődési rendellenességek kockázatát, miután a magzatot naponta bármilyen dózisú A-vitamin-kiegészítőnek tették ki.
A három fejlődési rendellenességről szóló első jelentés (Roche Laboratories ’83) után kezdtek felhalmozódni az epidemiológiai bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy az izotretinoin humán teratogén (Rosa, ’83). Lammer és munkatársai (’85) megállapították, hogy az izotretinoin használata a terhesség korai szakaszában az expozíciónak kitett magzatok közel 20%-ánál súlyos rendellenességeket okozott. A rendellenességek a koponya, a központi idegrendszer, a szív és a thymus struktúráit érintették. Az izotretinoinnak kitett csecsemőknél 26-szor nagyobb valószínűséggel fordult elő agyi, szív- vagy fülrendellenesség, mint a nem kitett csecsemőknél. Az agyi rendellenességek közé tartozott a hydrocephalus (több típusa), mikrokefália, kisagyi mikro- és makrodiszgenezis és egyéb rendellenességek, amelyek neuronális migrációs hibákon keresztül lehetnek. A szívfejlődési rendellenességek közé tartoztak az aortopulmonális szeptációs rendellenességek vagy a conotruncális fejlődési rendellenességek (Lammer és Opitz, ’86). A koponya- és arcfejlődési rendellenességek közé tartoztak a rosszul kialakult külső fülek, a szűkült/atretikus külső hallójáratok, a mikrognathia, az arc aszimmetriája és a szájpadhasadék. Az érintett csecsemők legtöbb anyja napi 0,5-1,5 mg/kg izotretinoin adagot szedett (Lammer és mtsai., ’85).
Az izotretinoin ismert teratogén napi dózisából extrapolálhatunk az A-vitamin egyenértékű bevitelére? Jelenleg valószínűleg nem. Tudjuk, hogy a laboratóriumi állatokban és az emberekben az izotretinoinkezelést követően fellépő fejlődési rendellenességek feltűnően hasonlóak. Az A-vitamin és az izotretinoin közötti farmakológiai különbségek miatt azonban nehéz megbecsülni az egyes vegyületek azon mennyiségét, amelynek egy embrió ki van téve, ha hasonló mennyiséget vettek be szájon át. Például a különböző retinoidok relatív teratogén koncentrációit meg lehetne határozni a teljes posztimplatációs rágcsálóembrió-kultúrák felhasználásával; azonban nincsenek széles körben elfogadott eljárások arra, hogy ezeket az adatokat a terhes emberre extrapolálják. Végül, egyetlen esetben, az A-vitamin-beviteltől függetlenül, a jelenlegi ismeretek alapján nem lehet a születési rendellenességek okát az A-vitaminnak tulajdonítani.
Összefoglalás
Összefoglalva, az A-vitamin áttekintése kérdéseket vetett fel annak humán teratogenitásával kapcsolatban. Elengedhetetlen ezen aggályok szisztematikus értékelése (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein és mtsai., ’84; Hemminki és Vineis ’85).
1. A humán klinikai vizsgálatok vagy epidemiológiai tanulmányok következetesen alátámasztják azt az elképzelést, hogy az A-vitamin nagy dózisai teratogének lehetnek és a rendellenességek felismerhető csoportját eredményezhetik?
Nem állnak rendelkezésre humán epidemiológiai tanulmányok. Bár nem meggyőzőek, az esetleírások arra utalnak, hogy a nagy dózisú A-vitamin teratogén lehet, mivel néhány csecsemőnél olyan fejlődési rendellenességek fordultak elő, amelyek megfelelnek az izotretinoinnal való emberi expozíciót követően kialakult felismerhető mintának.
2. A nagy dózisú A-vitamin-expozíció és a fejlődési rendellenességek születési gyakorisága közötti szekuláris trendek korrelálnak-e?
Elégséges információ áll rendelkezésre a nagy dózisú A-vitamin-expozíció trendjeiről és az A-vitamin használata által kiváltható rendellenességek ismeretéről.
3. Indukál-e az A-vitamin fejlődési rendellenességeket kísérleti állatokban olyan dózisoknak való kitettséget követően, amelyek farmakológiailag hasonlóak a nyilvánosság számára elérhető A-vitamin termékek napi egy vagy több egységnyi adagjának (25 000 NE vagy több) anyai alkalmazásához?
Igen, több fajban.
4. A fejlődési rendellenességek gyakorisága dózisfüggő és az emberi toxikus expozíció farmakológiai tartományában van?
Az emberre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekre vonatkozóan igen
5. Biológiailag valószínűsíthető, hogy az A-vitamin nagy dózisai születési rendellenességeket okozhatnak az embernél?
Igen, az izotretinoin ismert humán teratogén. Mivel az izotretinoin és az A-vitamin (retinol és retinil-észterek) hasonló mintázatú fejlődési rendellenességeket idéznek elő állatokban, valószínű, hogy hasonló patogenetikai mechanizmusok játszanak szerepet a fejlődési rendellenességek kiváltásában. Jelenleg nincs bizonyíték arra, hogy az A-vitamin az izotretinointól eltérő módon hatna az emberi konceptusban. A béta-karotin, egy A-provitamin, nem okoz A-vitamin-toxicitást és nem okoz teratogenitást sem állatokban. Mindezek az adatok összhangban vannak az A-vitaminnal kapcsolatos specifikus teratogén reakcióval.
Hivatkozott irodalom
- Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
- Bauernfeind, J.C. (1983)A-vitamin: technológia és alkalmazások. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
- Brent, R.L. (1978) Editorial Methods of evaluating alleged human teratogens. Teratológia, 17:83.
- Brent, R.L. (1986a) Szerkesztői megjegyzés: A teratogén meghatározása és a karcinogenitással való kapcsolat. Teratology 34:359360.
- Brent, R.L. (l986b) A környezeti anyagok állítólagos teratogenitásának értékelése. In Clinics in Perinatology, R.L. Brent és D.A., Beckman (szerk.). W.B. Saunders, Philadelphia, 13. kötet, pp. 609613.
- Bollag, W. (1983) A-vitamin és retinoidok. A táplálkozástól a farmakológiáig a bőrgyógyászatban és az onkológiában. Lancet I:860863.
- Bollag, W. és A. Matter (1981) Az A-vitamintól a retinoidokig a kísérletes és klinikai onkológiában: Eredmények, kudarcok és kilátások. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
- Chytil, F. és D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts, and D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
- Cohan, S.Q. (1953) Excessive intake of vitamin of A as a cause of congenital anomalies in rat. Science, 117:535536.
- Davis, A. (1970) Együnk helyesen, hogy fittek maradjunk. New American Library, Bergenfield, NJ.
- DeLuca: DeLuca, 2001. L M. és S. Shapiro, szerk. (1981) Modulation of. cellular interactions by vitamin A and derivatives (retinoids). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
- Food and Nutrition Board (1980) Recommended Daily Allowances, National Academy of Sciences.
- Geelen, J.A.G. (1979) Hypervitaminosis A indukálta teratogenezis. CRC Crit. Rev. Toxicol. 6:351375.
- Goodman, D.S. (1984) A-vitamin és retinoidok az egészségben és a betegségben. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
- Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest és F.L. Meyskens (1983) A retinol I. fázisú vizsgálata rákos betegeknél. J. Clin. Oncol., 1:394399.
- Goulding, E.H. és R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenitás egér teljes embriókultúrában. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
- Hemminki, K. és P. Vinels (1985) Extrapolation of the evidence on teratogenicity of chemicals between humans and experimental animals: A gyógyszereken kívüli vegyi anyagok. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:251289.
- Howard, W.B. és C.C. Willhite (1986) Toxicity of retinoids in humans and animals. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
- Hutchings, D.E., J. Gibbon és M.A. Kauffman (1973) Maternal vitamin excess during the early fetal period: effect on learning and development in the offspring. Dev. Psychobiol., 6:445457.
- Irving, D.W., C.C. Willhite és D.T. Burk (1986) Morphogenesis of isotretinoin-induced microcephaly and micrognathia studied by scanning electron microscopy. Teratology, 34:141153.
- Kamm, J.J. (1982) Toxicology, carcinogenicity, and teratogenicity of some orally administered retinoids. J. Am. Acad. Dermatol. 6:652659.
- Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter és C.W. Ehmann (1984) Preclinical and clinical toxicology of selected retinoids. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts és D.S. Goodman, szerk. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
- Kochhar, D.M., (1967) A retinsav teratogén aktivitása. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
- Kochhar, D.M. (1973) Limb development in mouse embryos. I A retinsav teratogén hatásainak elemzése. Teratology, 7:289298.
- Kochhar, D.M. és W.G. McBride (1986) Az izotretinoin metabolizmusa és szerepe a teratogenezisben egerekben és marmosetekben. Teratology, 33:47C.
- Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel és W. Slikker (1985) A sejtes retinsav-kötő fehérje (CRABP) azonosítása az embrionális egér (CD-1) végtagrügyben. Teratology 32:103111.
- Kwasigrouch, T.E. és D.M. Kochhar (1975) Locomotory behavior of limb bud cells. A felesleges A-vitamin hatása in vivo és in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
- Lammer E.J., and J.M. Opitz (1986) The DiGeorge anomaly as a developmental field defect. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
- Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard és S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
- Maden, M. és D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Azonosítás a fejlődési stádiumokban és a különböző retinoidok kötődési affinitása. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
- Marin-Padilla, M. és V.H. Ferm (1965) A-vitamin által indukált szomita nekrózis és fejlődési rendellenességek aranyhörcsögben. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
- Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, and J.R.C. Morton (1981) Prenatal hypovitaminosis A and postnatal behavioral development in the rat. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
- Morriss, G.M. (1976) Abnormális sejtvándorlás mint lehetséges tényező az A-vitamin okozta koponya-arc rendellenességek genezisében. In: Új megközelítések az abnormális embrionális fejlődés értékeléséhez. D. Neubert és H.J. Merker, (szerk.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
- Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil és G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
- Pauling, L. (1986) Hogyan éljünk tovább és érezzük magunkat jobban. W.H. Freeman and Co. New York.
- Roche Laboratories (1983. július) Levél orvosoknak.
- Rosa, F.W. (1983) Az izotretinoin teratogenitása., Lancet, II:513.
- Rosa, F.W., A.L. Wilk és F.O. Kelsey (1986) A-vitamin-kongenerek. Teratology, 33:355364.
- Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula, and L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
- Shenefelt, R;E. (1972) Retinsav által okozott fejlődési rendellenességek morfogenezise hörcsögökben. Kapcsolat a dózissal és a kezeléskori stádiummal. Teratology, 5:103118.
- Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. 1. kiadás. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
- Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
- Sporn, M. és A. Roberts (1983) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res.,43 30343040.
- Sporn, M.B., A.B. Roberts és D.S. Goodman, (szerk.) (1984) The Retinoids. Vols. I. és II. Academic Press, New York.
- Stein, Z., J. Kline és M. Kharrazi (1984) What is a teratogen? Iss. Rev. Teratol. 2:166194.
- Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty és D. Garrod (1982) Effects of vitamin A vitamin on the behaviour of migratory neural crest cells in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
- Underwood B.A. (1984) Az A-vitamin az állati és emberi táplálkozásban. In: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts és D.S. Goodman, szerk. Academic press, New York, pp. 282377.
- Underwood, B.A. (1986) Az A-vitamin biztonságos használata nőknél a reproduktív években. A Nemzetközi A-vitamin Tanácsadó Csoport jelentése, 1986. április.
- Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel és R.E. Butcher (1978) The relationship of gestational age to vitamin A induced postnatal dysfunction. Teratology, 17:271276.
- Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer és K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
- Willhite, C.C. és V. Balogh-Nair (1985) A retinilidén-metil-nitron és a retinol teratogén profilja Swiss-Webster egerekben. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:355363.
- Willhite, C.C., R.M. Hill, and D.W. Irving (1986) Isotretinoin indukálta koponya- és arcfejlődési rendellenességek emberekben és hörcsögökben. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
- Wilson, J.G. (1977) Embryotoxicity of drugs in man. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
- Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:87393938.
Zbinden, G. (1975a) Az A-vitamin sav (béta-all-transzretinsav) farmakológiája. Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124. - Zbinden, G. (1975b) Vizsgálatok a szisztémásan állatoknak adott tretinoin toxicitásáról. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.
1A-vitamin A-provitamin formájában, pl. béta-karotinban, az A-vitamin megtalálható a sárgarépában, a paradicsomban és sok más “piros, sárga és zöld” zöldségben. Retinol formájában az A-vitamin megtalálható a tőkehal és más halak olajában, a tojássárgájában, a sajtban, a májban és a vajban.
© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Kérjük, olvassa el nyilatkozatunkat.