David M. Euhus, MD
Przez wiele lat po wprowadzeniu na rynek wielogenowego panelu badań w kierunku zespołu dziedzicznego raka piersi i jajnika, BRCA1 i BRCA2 pozostawały najczęściej identyfikowanymi wariantami patologicznymi. Ostatnie badania wykazały, że warianty w genach innych niż BRCA1 lub BRCA2 stanowią obecnie od 56% do 71% patogennych wariantów zidentyfikowanych wśród kobiet, u których niedawno zdiagnozowano raka piersi. Większość z tych wariantów występuje w PALB2, CHEK2 lub ATM. Klinicyści doradzający pacjentkom z tymi mutacjami muszą być przygotowani do odpowiedzi na pytania dotyczące mastektomii zmniejszającej ryzyko, bezpieczeństwa radioterapii po operacji oszczędzającej pierś, ryzyka wystąpienia innych rodzajów nowotworów oraz tego, czy wariant ten powinien być brany pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o terapiach systemowych.
Pierwszym zadaniem w obliczu dodatniego wyniku badania genetycznego jest ilościowe określenie ryzyka zachorowania na raka. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko zachorowania na raka piersi po stronie przeciwnej będzie równoległe do ryzyka zachorowania na raka piersi, które zostało powiązane z daną mutacją. Nie ma jednej wartości ryzyka, którą można przypisać do dowolnego genu, ale w literaturze można znaleźć punktowe szacunki ryzyka, co czyni je rozsądnym punktem wyjścia do rozważań na temat ryzyka.
Punktowe szacunki ryzyka zachorowania na raka piersi w ciągu całego życia dla 40-letniej kobiety bez mutacji wynoszą około 40% dla PALB2, 35% dla ATM i 22% dla CHEK2 (tabela). Penetracja jest jednak bardzo różna, w zależności od typu wariantu i wywiadu rodzinnego. Frame-shifting nonsense variants (usually insertion or deletion of some number of nucleotides that is not a multiple of 3, often resulting in an early-stop codon) are generally associated with greater risk than missense mutations (nucleotide substitutions that may or may not change the amino acid sequence).
For PALB2, the breast cancer risk ranges from 20% to 90%. PALB2 jest coraz częściej uznawany za gen wysokiego ryzyka, podobny do BRCA2. W przypadku ATM istnieją dowody, że tylko warianty zdolne do wywołania ataksji-telangiektazji w stanie homozygotycznym, głównie mutacje nonsensowne, zwiększają ryzyko raka piersi w stanie heterozygotycznym. Szacunkowe ryzyko raka piersi dla ATM waha się od 18% do 60%, w zależności od typu wariantu. CHEK2 wydaje się być genem umiarkowanego ryzyka, z ryzykiem zachorowania na raka piersi od 15% do 44%, w zależności od konkretnego wariantu i wywiadu rodzinnego. Ryzyko może przekroczyć 40% w przypadku kobiet, u których w rodzinie wystąpił rak piersi u krewnych pierwszego i drugiego stopnia. U kobiet z mutacjami nonsensownymi w PALB2, ATM lub CHEK2 i obciążonym wywiadem rodzinnym ryzyko zachorowania na raka piersi po stronie przeciwnej jest na tyle duże, że uzasadnia rozważenie obustronnej mastektomii. Prawie każda kobieta z mutacją PALB2, ATM lub CHEK2 osiągnie poziom ryzyka uzasadniający rozważenie wykonania rezonansu magnetycznego piersi (MRI). Wyjątkiem jest częsty wariant CHEK2, który rzadko generuje ryzyko zachorowania na raka piersi większe niż 20%.
Raki piersi związane z PALB2-, CHEK2- i ATM są zwykle estrogenozależne i podlegają tym samym opcjom chirurgicznym, co sporadyczne raki piersi. Pacjentki z ataksją-telangiektazją, która jest spowodowana przez 2 warianty kopii genu ATM, są nadwrażliwe na promieniowanie i istnieją obawy, że pacjentki z rakiem piersi z 1 wariantem kopii mogą być również nadwrażliwe. W jednym z badań stwierdzono, że heterozygoty ATM poddane leczeniu zachowawczemu piersi i napromienianiu całej piersi miały niewielki wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi po stronie przeciwnej (iloraz szans, 2,8) w porównaniu z kobietami, które nie były napromieniane. Uważano, że efekt ten jest spowodowany bocznym rozproszeniem promieniowania. Inne badania dotyczyły ostrej i opóźnionej toksyczności promieniowania w związku z heterozygotycznymi wariantami ATM. Badania te nie były przekonujące. W chwili obecnej wytyczne nie ostrzegają przed stosowaniem ochrony piersi i radioterapii u heterozygot ATM.
WPŁYW PATHOGENICZNYCH WARIANTÓW PALB2, CHEK2, LUB ATM10
aPopularne punktowe oszacowanie ryzyka dla całego życia (obserwowany zakres).
bMost consistently observed
GENY AKTYWNE W BRCA-ASSOCIATED DNA REPAIR PATHWAY10
Oprócz raka piersi istnieją pewne dowody na to, że PALB2, CHEK2 i ATM mogą zwiększać ryzyko innych nowotworów. Najbardziej godne uwagi dla PALB2 są rak trzustki i rak piersi u mężczyzn. Dla CHEK2 jest to rak jelita grubego i nerki. Dla ATM jest to rak jajnika, nerki, trzustki i płuc.Ważne jest, aby rozpoznać, że istnieje różnica między statystycznie istotnym zwiększonym ryzykiem a klinicznie istotnym zwiększonym ryzykiem. Niektórzy opowiadają się za dodatkowymi badaniami przesiewowymi, jeśli ryzyko zachorowania na raka w ciągu całego życia przekracza 5%. Nie jest to zalecane. Skuteczne badania przesiewowe w kierunku raka wymagają testu o czułości i swoistości dostosowanej do częstości występowania utajonej choroby w badanej populacji, aby uniknąć nadmiaru wyników fałszywie dodatnich. Ponadto należy udowodnić, że jakaś dobrze tolerowana interwencja przerwie postęp interesującej nas choroby, jeśli zostanie ona wcześnie wykryta. Każdy test medyczny naraża pacjenta na pewne ryzyko szkody. Badania przesiewowe mogą być zalecane tylko wtedy, gdy jest jasne, że korzyści przeważają nad szkodami. Wymaga to znajomości prawdopodobieństwa korzyści (np. zmniejszonej śmiertelności) w zestawieniu z częstością i dotkliwością szkód.
Ścieżka sugeruje implikacje terapeutyczne
Na przykład mammografia wiąże się z dużą częstością szkód o niskiej intensywności (np. ponowne wizyty, biopsje i nadrozpoznawalność), ale przekonująco wykazano, że zmniejsza śmiertelność z powodu raka piersi u kobiet w wieku powyżej 50 lat. I odwrotnie, przesiewowy rezonans magnetyczny trzustki lub przesiewowa endoskopowa ultrasonografia mogą wiązać się ze szkodami o dużej intensywności w postaci biopsji trzustki lub niepotrzebnych pankreatoduodenektomii. Jeśli badania przesiewowe są podejmowane w populacji o niewystarczającej częstości występowania choroby lub jeśli kolejne interwencje nie przerywają w sposób wiarygodny postępu choroby, szkody będą znacznie przewyższać korzyści. Więcej badań niekoniecznie oznacza lepsze wyniki. U nosicieli wariantów PALB2, CHEK2 lub ATM nie można zalecać żadnych specjalnych badań przesiewowych w kierunku nowotworów, z wyjątkiem MRI piersi.PALB2, CHEK2 i ATM są częścią szlaku naprawy DNA, którego orkiestrą jest BRCA1 (rycina). Od pewnego czasu wiadomo, że raki piersi związane z BRCA1- i BRCA2- wykazują deficyt w naprawie podwójnej nici DNA, co czyni je bardziej wrażliwymi na chemioterapię opartą na platynie i inhibicję PARP. Obecnie prowadzonych jest kilka badań klinicznych, które wykorzystują te braki w naprawie DNA. W oparciu o sukces z BRCA1 i BRCA2 nosicieli, niektóre z tych badań są również oceny PALB2, CHEK2 i ATM nosicieli mutacji.
Tumory z brakami w naprawie DNA, które są podobne do braków rozpoznanych w BRCA1- lub BRCA2-associated nowotworów mówi się wyrazić „BRCAness,” i to jest uważane za predykcyjne do odpowiedzi na leki platyny i inhibitory PARP. Ostatnio stwierdzono, że raki piersi związane z BRCA1- i BRCA2- są nosicielami odrębnego wzorca mutacji z podstawieniami, określanego jako „Sygnatura 3”. Rak piersi związany z PALB2 jest pozytywny pod względem Signature 3, ale rak piersi związany z CHEK2- i ATM- nie. To sprawia, że jest prawdopodobne, że mutacja PALB2, ale nie mutacja CHECK2 lub ATM, będzie przewidywać szczególną wrażliwość na chemioterapię opartą na platynie.
Inhibitory PARP zakłócają naprawę uszkodzeń pojedynczej nici DNA. Dwie nowe klasy leków, które również celują w naprawę przerwania pojedynczej nici, to inhibitory kinazy 1 punktu kontrolnego ATR i inhibitory CHK1. Nie wiadomo jeszcze, czy mutacje ATM lub CHEK2 pozwolą przewidzieć reaktywność na te środki.
- van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-117. doi: 10.1111/cge.12710.
- Easton DF, Pharoah PD, Antoniou AC, et al. Gene-panel sequencing and the pre- diction of breast-cancer risk. N Engl J Med. 2015;372(23):2243-2257. doi: 10.1056/ NEJMsr1501341.
- Choi M, Kipps T, Kurzrock, R. ATM mutations in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Thera. 2016;15(6): 1781-1791. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945.
- Southe MC, Goldgar DE, Winqvist R, et al. PALB2, CHEK2 and ATM rare variants and cancer risk: data from COGS. J Med Genet. 2016;53(12): 800-811. doi: 10.1136/ jmedgenet-2016-103839.
- Antoniou AC, Casadei S, Heikkinen T, et al. Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. N Engl J Med. 2014;371(6): 497-506. doi: 10.1056/NEJ- Moa1400382.
- Polak P, Kim J, Braunstein LZ, et al. A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer. Nat Genet. 2017;49(10): 1476-1486. doi: 10.1038/ng.3934.
.