Molekularne mechanizmy sortowania zapewniają dostarczanie białek do dyskretnych przedziałów błonowych
Podczas gdy ścieżki, dzięki którym wybrane białka związane z błonami są dostarczane do właściwego miejsca przeznaczenia, zostały ogólnie ustalone, pozostaje wiele intrygujących pytań dotyczących samego procesu selekcji. Jak to się dzieje, że pewne białka błonowe pozostają w ciele komórkowym, na przykład glikozylotransferazy Golgiego, podczas gdy inne są pakowane w celu dostarczenia do aksonu? W jaki sposób niektóre z transportowanych białek, takie jak kanały jonowe sodowe i potasowe, docierają do aksolemmy, podczas gdy inne, takie jak receptory presynaptyczne, pęcherzyki synaptyczne czy wydzielane neuropeptydy, przemierzają długość aksonu aż do terminalu nerwowego lub wchodzą do szczeliny synaptycznej? Wreszcie, w jaki sposób organelle takie jak pęcherzyk synaptyczny są kierowane w stronę aksonów i zakończeń presynaptycznych, a nie w stronę trzpieni dendrytycznych? Pytanie to staje się szczególnie istotne w przypadku neuronów czuciowych zwoju korzenia grzbietowego, gdzie centralna gałąź pojedynczego aksonu ma terminale presynaptyczne, podczas gdy gałąź obwodowa tego samego aksonu nie ma ich wcale.
Odpowiedzi na te pytania pozostają niepełne, ale pewne mechanizmy zaczęły się wyłaniać. Niektóre informacje pochodzą z badań na spolaryzowanych komórkach nabłonkowych, gdzie tożsamość molekularnych sygnałów docelowych dla dostawy nowo syntetyzowanych białek do błon podstawnych lub apikalnych może być oceniana. Mechanizmy te są istotne dla neuronu, ponieważ białka wirusowe, które normalnie trafiają do błon podstawnych nabłonka, kończą w przedziałach dendrytycznych neuronów, podczas gdy te, które są kierowane do przedziałów apikalnych, mogą być przenoszone do aksonu. Jednak mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska wydają się być złożone. Sygnały mogą być „dodane”, jako modyfikacje potranslacyjne, w tym glikozylacja, acylacja lub fosforylacja, lub „wbudowane”, w postaci dyskretnych sekwencji aminokwasowych. Wydaje się, że w komórkach działają oba mechanizmy. Na przykład, dodanie mannozy-6-fosforanu do białek kieruje je do lizosomów, podczas gdy sekwencje aminokwasów zostały zidentyfikowane, które kierują białka do jądra lub do mitochondriów. Ogólnie rzecz biorąc, sygnały ukierunkowujące prawdopodobnie kierują białka do określonych organelli, podczas gdy inne mechanizmy kierują organelle do odpowiednich miejsc docelowych.
Szczególne składniki błonowe muszą być dostarczane do miejsc ich wykorzystania, a nie pozostawione w nieodpowiednich miejscach . Cząsteczka synaptyczna powinna trafić do terminali presynaptycznych, ponieważ nie pełnią one żadnej funkcji w aksonie lub ciele komórki. Problem jest tym większy, że wiele terminali presynaptycznych nie znajduje się na końcu aksonu. Często liczne terminale występują sekwencyjnie wzdłuż jednego aksonu, kontaktując się en passant z wieloma celami. Pęcherzyki synaptyczne nie mogą więc po prostu przemieszczać się na koniec aksonalnych MT, a kierowanie ich do celu staje się bardziej złożonym problemem. Podobne zawiłości powstają w przypadku białek błonowych przeznaczonych dla aksolemmy lub błony węzłowej.
Jeden z proponowanych mechanizmów kierowania organelli do zakończeń może mieć ogólne implikacje. Rodzina synapsyn fosfoprotein, która jest skoncentrowana w terminalu presynaptycznym, może być zaangażowana w kierowanie pęcherzyków synaptycznych. Deprofosforylowana synapsyna wiąże się ściśle zarówno z pęcherzykami synaptycznymi, jak i z mikrofilamentami aktynowymi (MF), podczas gdy fosforylacja uwalnia je obie. Deprofosforylowana synapsyna hamuje aksonalny transport MBO w izolowanej aksoplazmie, podczas gdy fosforylowana synapsyna w podobnych stężeniach nie wywiera żadnego wpływu. Kiedy cząsteczka synaptyczna przechodzi przez region bogaty w zdeposforylowaną synapsynę, może zostać usieciowana do dostępnej macierzy MF przez synapsynę. Takie usieciowane cząsteczki są usuwane z szybkiego transportu aksonalnego i są efektywnie kierowane do domeny bogatej w synapsynę i MF – terminalu presynaptycznego. Aktywowane wapniem kinazy mobilizują następnie docelowe pęcherzyki do przeniesienia ich do stref aktywnych w celu uwolnienia neuroprzekaźnika (patrz rozdz. 9). Sugeruje to istnienie ogólnego mechanizmu, który w różnych wariantach może kierować MBO do innych specyficznych domen .
Na koniec, ten rozdział skupił się prawie całkowicie na transporcie aksonalnym, ale istnieje również transport dendrytyczny. Ponieważ dendryty zwykle zawierają regiony postsynaptyczne, podczas gdy większość aksonów kończy się w elementach presynaptycznych, transport dendrytyczny i aksonalny otrzymują szereg unikalnych białek. Dowody na istnienie mechanizmów sortowania pochodzą z badań przeprowadzonych na hodowlanych neuronach hipokampa przy użyciu dwóch różnych białek wirusowych. Wirusowe glikoproteiny ukierunkowane podstawnie były transportowane wyłącznie do wyrostków dendrytycznych hodowanych neuronów, podczas gdy glikoproteiny wirusa pączkującego apikalnie znajdowały się w aksonach. Dodatkowym poziomem złożoności zjawisk transportu wewnątrzneuronalnego jest intrygująca obserwacja, że mRNA jest kierowany do dendrytów, gdzie bierze udział w lokalnej syntezie białek w miejscach postsynaptycznych, ale składniki rybosomalne i mRNA są w dużej mierze wykluczone z domen aksonalnych. Podobne procesy transportu mRNA zostały opisane w komórkach glejowych .
.