W marcu 1883 roku Legislatura Stanu Delaware przyjęła ustawę tworzącą Radę Komisarzy Parków w Wilmington. Dziesięciu nieopłacanych mężczyzn zostało powołanych do rady, aby zaplanować i zbudować parki Wilmington. Ostatecznie ich wysiłki przyniosły parki Brandywine, Rockford i Canby.
Komisarze zatrudnili Fredericka Law Olmsteda, słynnego architekta krajobrazu, aby znaleźć najlepsze miejsca na te parki. Zasugerował on miastu zakup ziemi po obu stronach rzeki Brandywine.
Prawie po drugiej stronie rzeki, w miejscu gdzie znajduje się obecne zoo, mieszkał Irlandczyk o nazwisku Archibald Rowan. Wyprodukował on pierwszą drukowaną tkaninę w Delaware. Na terenie, gdzie obecnie stoi zoo, znajdował się publiczny amfiteatr, gdzie ludzie chodzili słuchać słynnych oratorów swoich czasów. Wśród nich byli Daniel Webster, John C. Calhoun i Henry Clay. Mówi się nawet, że podczas rewolucji amerykańskiej George Washington musztrował swoje wojska na polu nad zoo, w pobliżu mostu Washington Street Bridge. W 1904 roku Dr. James H. Morgan przyszedł do Rady Komisarzy Parków z pomysłem założenia zoo w Wilmington. Był w stanie podarować kilka zwierząt, jeśli komisja zapłaci za schrony i ogrodzenia. Granice zoo bardzo różniły się od dzisiejszych. Głównym obszarem zoo był teren starego niedźwiedziego dołu (naprzeciwko obecnej ekspozycji kondora andyjskiego) oraz Dom Zwierząt Egzotycznych, a także rozciągał się w dół rzeki. Kaczki i gęsi, zające belgijskie, żółw morski i mewa morska były wśród oryginalnej kolekcji.
Dzielnica mieszkalna za zoo była uważana za Washington Heights i jej stowarzyszenie obywatelskie pomagało w zarządzaniu zoo. W 1905 roku organizacja zmieniła nazwę na Wilmington Free Zoological Association i narodziło się Wilmington Zoo.
Wiele zwierząt przychodziło i odchodziło z rodziny zoo. W latach 1921-1928 zoo miało darowizny w postaci jedenastu łosi, trzech bizonów, dwóch orłów, pięciu małp, kóz, dwóch czarnych niedźwiedzi, kaczek, papug, dwóch szopów praczy, jednego ziemianina i trzech aligatorów. W 1928 roku stary dół dla niedźwiedzi został zasypany i zbudowano trzy nowe klatki dla niedźwiedzi. Stoją one do dziś na terenie głównego zoo, obok budynku administracyjnego. W tym czasie stacja komfortowa (Dom Zwierząt Egzotycznych) została zamieniona na małpiarnię z dużymi drucianymi klatkami, w których znajdowały się między innymi mangusty, makaki i małpy wiewiórkowate.
Kolejna duża zmiana nastąpiła w 1950 roku, kiedy to stowarzyszenie postanowiło zbudować zoo dla dzieci. Obszar dla dzieci miał być zbudowany na temat opowieści z akwariami, małymi domkami i rezerwatem ptaków. R.R. Carpenter zebrał fundusze przekazując zyski z rodzinnych nocy na profesjonalnym meczu baseballowym Philadelphia Phillies.
Podłoże zostało przerwane w 1952 roku. Wilmington Lions Club był również głównym fundatorem tego projektu. Było tam jedenaście małych budynków, każdy skupiony na innej postaci z bajki Mother Goose. Wszystkie eksponaty były jaskrawo pomalowane i mieściły zwierzęta hodowlane podarowane każdej wiosny przez okolicznych rolników. Ten obszar znajdował się w dalekiej części zoo, gdzie teraz trzymane są kapibara i wydry. W pierwszym roku istnienia dziecięcego zoo odwiedziło je 46,000 gości. Sekcja tematyczna przetrwała do późnych lat 70-tych w swojej oryginalnej modzie.
Do roku 1963, główne zoo popadło w ruinę i zostało zmuszone do zamknięcia, podczas gdy Dziecięce Zoo pozostało otwarte. W 1971 roku New Castle County przejęło zoo i zatrudniło Hansa Rosenberga jako nadzorcę zoo. Dodał on do kolekcji zoo, ale utrzymał Małpiarnię zamkniętą dla publiczności, mimo że zwierzęta nadal tam przebywały.
W 1979 roku Tom Skeldon zajął miejsce Hansa Rosenberga i rozwinął Towarzystwo Zoologiczne Delaware. W tym czasie wybudowano budynek administracyjny z biurami i kuchnią. Ekspozycja tygrysów została zbudowana w miejscu starego stawu dla kaczek.
Nancy Falasco została dyrektorem zoo w 1981 roku. Początkowo dołączyła do personelu zoo w 1978 roku jako kurator zoo. Służyła prawie 37 lat w Brandywine Zoo aż do przejścia na emeryturę w kwietniu 2013 roku.
Nowy plan główny został wymyślony i wprowadzony w życie. Stare fasady Dziecięcego Zoo zostały zburzone i opracowano nowe eksponaty. Przyjęto temat Ameryki Północnej i Południowej oraz Azji Umiarkowanej. Udoskonalenia kapitałowe kontynuowano wraz z budową ekspozycji wydry rzecznej, nowego szpitala dla zwierząt, rozbudową ekspozycji tygrysa, nowym wejściem i nowymi toaletami. Ulepszenia nadal były wprowadzane.
Zoo Brandywine zaznaczyło swoją 100 rocznicę w 2005 roku. Wiele pokoleń regionalnej społeczności świętowało, odwiedzając zoo i dzieląc się sentymentami do zwierząt i znaczenia Brandywine Zoo w ich formacyjnych latach dla wprowadzenia ich do roli, jaką ludzie mają w przetrwaniu gatunków i ochronie środowiska
.