Choroba Haileya-Haileya wynika z mutacji w genie ATP2C1. Gen ten dostarcza instrukcji do produkcji białka zwanego hSPCA1, które znajduje się w wielu typach komórek. Białko hSPCA1 pomaga komórkom magazynować wapń do czasu, gdy będzie on potrzebny. Wapń pełni kilka krytycznych funkcji w komórkach, w tym reguluje wzrost i podział komórek (proliferacja) oraz pomaga komórkom przylegać do siebie (adhezja komórek). Białko hSPCA1 wydaje się być szczególnie ważne dla prawidłowego funkcjonowania komórek zwanych keratynocytami, które znajdują się w zewnętrznej warstwie skóry (naskórek). Oprócz proliferacji i adhezji, regulacja wapnia w keratynocytach odgrywa ważną rolę w funkcji bariery ochronnej skóry, która pomaga utrzymać obcych najeźdźców, takich jak bakterie, z dala od ciała.
Mutacje w genie ATP2C1 zmniejszają ilość funkcjonalnego białka hSPCA1 w komórkach. Nieprawidłowość ta upośledza zdolność komórek do normalnego przechowywania wapnia. Z nieznanych powodów, to nieprawidłowe magazynowanie wapnia dotyka keratynocyty bardziej niż inne typy komórek. Nieprawidłowa regulacja wapnia zaburza wiele funkcji komórkowych, w tym adhezję komórek. W rezultacie keratynocyty nie przylegają ściśle do siebie, co powoduje, że naskórek staje się kruchy i mniej odporny na drobne urazy. Ponieważ skóra łatwo ulega uszkodzeniu, powstają na niej surowicze, pęcherzowe obszary, szczególnie w fałdach skórnych, gdzie występuje wilgoć i tarcie. Ponadto, nieprawidłowa regulacja wapnia zaburza funkcję barierową skóry, czyniąc ją bardziej podatną na infekcje. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób zmniejszenie funkcji białka hSPCA1 wpływa na barierę skórną i jak jej upośledzenie jest zaangażowane w chorobę Haileya-Haileya.
.