Sekretarz Stanu
Ale Webster był jednym z przywódców sił antyjacksonowskich, które połączyły się w Partii Whigów, bez wahania poparł stanowisko prezydenta Andrew Jacksona podczas kryzysu nullifikacyjnego w 1832 roku. W 1836 roku Whigowie z Massachusetts wyznaczyli Webstera na swojego kandydata na prezydenta, ale w starciu z innymi kandydatami Whigów uzyskał on jedynie głosy elektorskie z Massachusetts. W uznaniu jego pozycji w partii i w podzięce za wsparcie podczas kampanii, prezydent William Henry Harrison mianował go w 1841 roku sekretarzem stanu. Funkcję tę pełnił nadal za czasów Johna Tylera, który objął prezydenturę, gdy Harrison zmarł miesiąc po inauguracji. Webster był jedynym Whigiem, który pozostał w gabinecie po tym, jak Tyler odmówił zatwierdzenia programu partii sformułowanego przez Henry’ego Claya. Webster pozostał w gabinecie w nadziei, że wykorzysta wpływy Tylera do zdobycia zwolenników, którzy zapewnią mu nominację na następcę Tylera. Zdobył powszechną aprobatę za swoje umiejętności w rozstrzyganiu sporu między Maine a Kanadą w traktacie Webster-Ashburton w 1843 roku. Spór ten był głównym źródłem napięć angielsko-amerykańskich przez prawie dekadę. Wysłał również Caleba Cushinga na Wschód, by nawiązał stosunki handlowe z Chinami, choć nie był już na stanowisku, gdy Cushing zawierał umowę. Pod koniec 1843 roku Webster, czując, że nie cieszy się już zaufaniem Tylera, ugiął się pod presją Whigów i wycofał się z urzędu.
Pomimo rozczarowania z powodu nieotrzymania nominacji prezydenckiej w 1844 roku, Webster aktywnie prowadził kampanię na rzecz Henry’ego Claya, swojego archiwalnego odpowiednika w partii. Po powrocie do Senatu w 1844 roku Webster sprzeciwił się aneksji Teksasu i potępił ekspansjonistyczną politykę, której kulminacją była wojna z Meksykiem. Po wojnie pracował na rzecz wykluczenia niewolnictwa z nowo nabytych terytoriów i głosował za przyjęciem Wilmot Proviso. Jednak w obliczu kryzysu wywołanego wnioskiem Kalifornii o przyjęcie do Unii jako wolnego stanu w 1849 roku, zdezorientował swoich wyborców, popierając kompromis Claya.
Chociaż północni biznesmeni, pragnący spokoju w kraju, zaaprobowali przemówienie Webstera z marca 1850 roku w obronie nowego prawa o zbiegłych niewolnikach, przeciętni obywatele byli oburzeni. Webster ponownie został sekretarzem stanu w lipcu 1850 roku, w gabinecie Millarda Fillmore’a. W 1852 roku stracił ostatnią nadzieję na prezydenturę, gdy Whigowie odrzucili go na rzecz gen. Winfielda Scotta, byłego demokraty. Głęboko oburzony, odmówił poparcia partyjnego kandydata. Zmarł tuż przed wyborami 24 października 1852 r.
.