Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Adenoma in the Netherlands: Similarities and Differences

Abstract

Background: Rozpoznanie gruczolaka wątrobowokomórkowego (HA) ma ogromny wpływ na życie młodych kobiet i może stanowić dylemat kliniczny dla klinicysty, ponieważ nie istnieją standardowe protokoły postępowania. Naszym celem było ustalenie opinii ekspertów na temat diagnostyki i leczenia HA poprzez zebranie danych z ogólnokrajowej ankiety przeprowadzonej w Holandii. Metody: Kwestionariusz został wysłany do 20 holenderskich szpitali znanych z doświadczenia hepatologicznego i chirurgicznego w zakresie guzów wątroby. Wyniki: 17 szpitali (85%) odpowiedziało na kwestionariusz. Rocznie mediana liczby pacjentów z litym guzem wątroby wynosiła 52. W 15 (88%) szpitalach gruczolaki wątroby rozpoznano za pomocą wielofazowej spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego z wzmocnieniem kontrastowym. W 2 (12%) szpitalach wymagana była histologia jako część protokołu postępowania. Obserwacja po odstawieniu doustnych środków antykoncepcyjnych była początkową zasadą we wszystkich klinikach. Do obserwacji stosowano rezonans magnetyczny, tomografię komputerową lub ultrasonografię. Kryteriami do resekcji chirurgicznej były wielkość guza >5 cm i dolegliwości brzuszne. W 5 (29%) szpitalach pacjentki po operacji zostały wyłączone z obserwacji. W skomplikowanych przypadkach (np. duże, mnogie lub centralnie zlokalizowane zmiany, chęć zajścia w ciążę) polityka leczenia była bardzo zróżnicowana. Ciąża nie była odradzana w 15 szpitalach, ale w 11 (65%) z nich odnotowano ściśle określone warunki: częstą obserwację, obwodową lokalizację guza ułatwiającą operację w razie potrzeby, stabilną wielkość guza i dobrą świadomą zgodę. Wnioski: Postępowanie z HA w Holandii jest raczej jednolite, z wyjątkiem złożonych przypadków, w których wiele czynników może wpływać na politykę.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Diagnoza gruczolaka wątrobowokomórkowego (HA) ma ogromny wpływ na życie młodych kobiet. HA jest łagodnym nowotworem, który zwykle występuje jako pojedynczy guzek; w mniejszości przypadków obserwuje się zmiany mnogie. Guz ten jest najczęściej wykrywany u kobiet w okresie rozrodczym, co jest związane z długotrwałym stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (OC). Częstość występowania jest niska, szacowana na 3-4/100 000 u długotrwale stosujących OC. W czasie ciąży obecność HA może być powikłana wzrostem i pęknięciem, które jest indukowane przez podwyższony poziom hormonów. Pęknięcie i krwawienie jest związane z wysoką śmiertelnością matek i płodów. Złośliwa transformacja HA w raka wątrobowokomórkowego (HCC) występuje rzadko, ale rzeczywista częstość występowania nowotworów złośliwych w obrębie HA nie jest znana. Pacjenci z HA mogą zgłaszać się z bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha wtórnym do krwawienia, podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych i objawami krwotoku zagrażającego życiu. Jednak u większości pacjentów choroba przebiega bezobjawowo. Od czasu wprowadzenia i powszechnego stosowania wysoce zaawansowanych metod obrazowania, liczba samotnych guzków wykrywanych przypadkowo znacznie wzrosła w ostatnim dziesięcioleciu.

Trwa debata, czy zarządzać samotnymi gruczolakami przez nadzór czy resekcję chirurgiczną. Zachowawcze leczenie HA często wiąże się z zaprzestaniem stosowania OC, okresową obserwacją za pomocą radiologicznych badań obrazowych i negatywnymi zaleceniami dotyczącymi ciąży. Leczenie chirurgiczne HA wiąże się z ryzykiem zachorowalności i śmiertelności oraz nie gwarantuje złagodzenia dolegliwości. Najważniejszym powodem do operacji jest wielkość zmiany, ponieważ pęknięcie, a także transformacja złośliwa rzadko występują w zmianach <5 cm. Pacjenci z gruczolakiem, który jest <5 cm i którzy mają chęć ciąży może również korzystać z wczesnej interwencji w celu uniknięcia inwazyjnego leczenia w czasie ciąży. W praktyce strategia postępowania zależy nie tylko od wielkości HA, ale także od dolegliwości, liczby i lokalizacji guzków, chęci zajścia w ciążę i ryzyka operacyjnego. Dlatego polityka w przypadku HA powinna być ustandaryzowana, podczas gdy jest miejsce na indywidualne podejście przy uwzględnieniu tych czynników.

W tym celu zebraliśmy dane za pomocą ogólnokrajowej ankiety, aby ustalić najczęstsze podejście w diagnostyce i leczeniu HA w Holandii.

Metody

W styczniu 2005 r. kwestionariusz został wysłany do 20 holenderskich ośrodków uniwersyteckich i szpitali z dużym programem chirurgii wątrobowo-żółciowej (tabela 1). Wszyscy chirurdzy zajmujący się chirurgią wątroby w tych szpitalach uczestniczą w Holenderskiej Grupie Roboczej Chirurgii Wątroby, która jest oddziałem Holenderskiego Towarzystwa Chirurgicznego. Zarówno oddziały chirurgii, jak i chorób przewodu pokarmowego zostały zaproszone do wzięcia udziału w tej ankiecie. W maju 2005 r. wysłano przypomnienie do tych, którzy nie odpowiedzieli. Kwestionariusz zawierał pytania wielokrotnego wyboru dotyczące częstości występowania, diagnostyki, leczenia i obserwacji HA w Holandii. Przy każdym pytaniu istniała możliwość dodania komentarza. Specjaliści zostali zapytani o to, co doradziliby kobietom z HA i pragnącym zajść w ciążę. W pytaniach dotyczących leczenia zaproponowaliśmy, aby początkowo stosować politykę konserwatywną. Następnie zadano pytanie, na podstawie jakich kryteriów można było wybrać leczenie inwazyjne. Dylematy kliniczne dotyczące HA zostały omówione na podstawie 5 wyimaginowanych przypadków. Przypadki te miały możliwość odpowiedzi otwartej. Dane statystyczne analizowano przy użyciu programu SPSS for Windows Version 13.0 (SPSS, Chicago, Ill., USA).

Wyniki

Z 20 szpitali (8 ośrodków uniwersyteckich i 9 szpitali ogólnych) 17 (85%) udzieliło odpowiedzi. W 8 (47%) z tych 17 szpitali dane dotyczące zachorowalności pochodziły z prospektywnych baz danych. Dane z pozostałych szpitali były oparte na retrospektywnych analizach lub szacunkach specjalistów.

Zachorowalność

Mediana 52 pacjentów z litym guzem wątroby zgłaszanych rocznie na szpital (zakres 3-415). Od 1 do 40% tych pacjentów miało łagodne zmiany z rozpoznaniem różnicowym gruczolaka, ogniskowej hiperplazji guzkowej i naczyniaka.

Diagnostyka

W 16 (94%) szpitalach polityka dla poszczególnych pacjentów była określana przez wielodyscyplinarną konsultację chirurga, hepatologa, radiologa, onkologa i patologa. Rozpoznanie HA stawiano najczęściej na podstawie badań obrazowych. Wielofazową spiralną TK wykonano w 12 (71%) szpitalach. Wielofazowe serie rezonansu magnetycznego wzmocnione kontrastem wykonano również w 12 szpitalach. Z danych tych wynika, że w 15 (88%) szpitalach HA rozpoznano za pomocą wielofazowych spiralnych serii TK lub MRI z wzmocnieniem kontrastowym. W 2 (12%) szpitalach do rozpoznania histopatologicznego konieczna była biopsja wątroby. 13 (76%) szpitali przestrzegało standardowej polityki badania pacjentów z litym guzkiem w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Dodatkowe badania obejmowały analizę surowicy w kierunku przeciążenia żelazem (8 (53%) szpitali), niedoboru α1-antytrypsyny i spożycia alkoholu (oba w 2 (12%) szpitalach).

Leczenie

W 12 (71%) szpitalach polityka w zakresie HA nie była ustrukturyzowana w formie protokołu. We wszystkich szpitalach początkową strategią była obserwacja. Polityka ta polegała na odstawieniu OC i kontroli ambulatoryjnej za pomocą metody obrazowania co najmniej raz. Rodzaj zastosowanego narzędzia obrazowania był różny; MRI, CT lub USG były wykonywane w ramach obserwacji odpowiednio w 7 (41%), 10 (59%) i 8 (47%) szpitalach. Różny był również odstęp czasowy pomiędzy kolejnymi badaniami. Kontrolę po 6 miesiącach wymieniono w 10 (59%) szpitalach, ale podawano również odstępy 3, 4 lub 12 miesięcy. Kolejne pytanie dotyczyło sytuacji, w której pacjent mógłby powrócić do stosowania OC. Założono, że jest to możliwe w 8 (47%) szpitalach. Sześć szpitali podało, że u pacjentek, u których nie stwierdzono regresji zmian do 1 roku po zaprzestaniu leczenia, można wznowić stosowanie OC. Komentowano, że pacjentki raczej nie wznawiały stosowania OC i często chciały mieć informacje obrazowe o ponownym wzroście.

Głównymi kryteriami resekcji chirurgicznej były wielkość guza >5 cm (16 (94%) szpitali) i dolegliwości brzuszne (15 klinik, 88%). W tych przypadkach decyzja o radykalnej resekcji guza wątroby była jednogłośna. W przypadku gruczolaków mnogich o motywacji do interwencji chirurgicznej decydował schemat dolegliwości, wielkość i lokalizacja zmian, możliwości leczenia wszystkich guzów oraz dostępność i zastosowanie alternatywnych metod leczenia, takich jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej.

Innymi kryteriami były chęć zajścia w ciążę, objawy złośliwości, wzrost guza, wątpliwości diagnostyczne i lokalizacja odpowiednio w 7 (41%), 10 (59%), 4 (24%), 5 (29%) i 7 (41%) wszystkich szpitali.

W 14 (82%) szpitalach zdarzyło się, że analiza histologiczna wyciętego wycinka wykazała inne rozpoznanie w porównaniu z rozpoznaniem przedoperacyjnym. Większość z tych przypadków stanowiła ogniskowa hiperplazja guzkowa. Pięć (29%) szpitali wymieniło kilka przypadków, w których po resekcji rozpoznano HCC.

Postępowanie pooperacyjne

Pacjenci, u których zastosowano nadzór, byli obserwowani przez medianę 4 lat (zakres 1-10) we wszystkich szpitalach. W 14 (82%) z 17 szpitali do monitorowania wzrostu i transformacji złośliwej stosowano narzędzia radiologiczne. Po resekcji chirurgicznej, w 5 (29%) szpitalach nie uznano obserwacji za konieczną. W pozostałych przypadkach pacjenci byli obserwowani przez medianę 2 lat (zakres 1-5). Monitorowano wzrost lub zmiany resztkowe. Ciąża nie była odradzana w 15 szpitalach, ale w 11 (65%) z nich odnotowano ściśle określone warunki, takie jak częsta obserwacja (4 szpitale), obwodowa lokalizacja guza ułatwiająca operację w razie potrzeby (2 szpitale), stabilna wielkość guza (2 szpitale) i dobra świadoma zgoda na ryzyko w przypadku ciąży (2 szpitale). W 4 szpitalach nie wprowadzono żadnych ograniczeń u chorych z HA. Tylko w 1 szpitalu 1 pacjentce zalecono odłożenie zajścia w ciążę do czasu wykonania resekcji chirurgicznej. W siedmiu szpitalach odnotowano 1 lub więcej pacjentek, u których w czasie ciąży wystąpił gruczolak; w 4 przypadkach doszło do wzrostu guza. Trzy z nich donosiły ciążę bez powikłań. W 1 szpitalu 1 pacjentkę poddano resekcji chirurgicznej w pierwszym trymestrze ciąży, a u innej pacjentki wykonano przedwczesne cięcie cesarskie w trzecim trymestrze z powodu szybko rosnącego gruczolaka.

Przypadki wyimaginowane

Dylematy kliniczne dotyczące HA zbadano na podstawie 5 przypadków wyimaginowanych (tab. 2). Małe bezobjawowe gruczolaki były leczone przez nadzór. W przypadku dużego gruczolaka, który był zlokalizowany centralnie w wątrobie, wybór między nadzorem a resekcją chirurgiczną był trudny i odpowiedzi w tej kwestii były bardzo zróżnicowane. W 6 szpitalach preferowano dodatkową biopsję w przypadku mnogich gruczolaków w celu wykluczenia złośliwości.

Dyskusja

Dane uzyskane z tego badania pokazują, że większość holenderskich specjalistów, którzy odpowiedzieli na ankietę, polega na wielofazowych seriach CT lub MRI z wzmocnieniem kontrastowym w celu potwierdzenia rozpoznania HA. Przy użyciu tych technik zazwyczaj możliwe jest odróżnienie gruczolaków od innych łagodnych zmian, takich jak ogniskowa hiperplazja guzkowa i naczyniaki, jak również od nowotworów złośliwych. Nie znaleziono ścisłego konsensusu co do optymalnego sposobu obrazowania zmian w wątrobie. Najczęściej do charakterystyki zmian w wątrobie stosowano MRI z wykorzystaniem wielofazowych technik dynamicznego wzmocnienia kontrastowego. Dostępność tkankowo specyficznych środków kontrastowych w MRI, np. gadobenianu dimegluminy, który jest jednym z ostatnio stosowanych środków w obrazowaniu wątroby, pozwala na charakterystykę zmiany na podstawie jej składu komórkowego, wzoru wzmocnienia i cech morfologicznych. Zastosowanie tej wysoce zaawansowanej metody obrazowania w diagnostyce różnicowej zmian ogniskowych w wątrobie pozwoli uniknąć niepotrzebnej biopsji lub operacji wątroby. Rola ultrasonograficznej przezskórnej biopsji wątroby jest dyskusyjna, ponieważ różne badania wskazują, że wynik histologiczny biopsji igłowej może nie być rozstrzygający w przypadku HA, ogniskowej hiperplazji guzkowej i dobrze zróżnicowanego HCC. Tylko 2 szpitale w naszym kwestionariuszu wskazały, że biopsja jest wymagana do ustalenia rozpoznania HA.

Postępowanie zachowawcze, w tym nadzór obrazowy i przerwanie OC, było początkową polityką we wszystkich szpitalach (ryc. 1). Strategia ta jest zgodna z wieloma badaniami zalecającymi podejście zachowawcze. Niektórzy autorzy podkreślają możliwość transformacji złośliwej w dużych zmianach i skłaniają się do resekcji HA >5 cm. Zależność między wielkością guza a ryzykiem krwawienia jest niejasna. Po pęknięciu lub krwawieniu z HAs trudno jest określić wielkość pierwotnego guza, ponieważ krwiak może zaburzać wiarygodność obrazowania. Podczas gdy większość pacjentów z gruczolakiem jest bezobjawowa, do 60% tych, którzy pojawiają się z objawami mają oznaki krwawienia. Chociaż wielkość guza jest najważniejszym czynnikiem decydującym o tym, czy należy prowadzić obserwację, czy wykonać resekcję chirurgiczną, ból brzucha był równie ważnym wyznacznikiem. Chirurgiczna resekcja HA jest opisywana jako skuteczna metoda zmniejszenia dolegliwości. Wielu ekspertów podkreśla jednak, że należy upewnić się, że objawy są związane z HA. Ból brzucha często pojawia się z powodu nagłego zwiększenia objętości krwiaka. Krwawienie może być leczone zachowawczo, a resorpcja krwiaka może również zmniejszyć objawy. Wielu ekspertów opowiedziało się za polityką „czekaj i obserwuj” u dynamicznie stabilnych pacjentów. Lokalizacja krwiaka i ryzyko operacyjne decydują o tym, czy podejście chirurgiczne jest wykonalne. Jeśli istnieją wątpliwości co do rozpoznania radiologicznego, specjaliści częściej opowiadają się za resekcją chirurgiczną, czyli wykluczeniem HCC.

Dylematy kliniczne pojawiają się, gdy należy wziąć pod uwagę wiele czynników wymienionych powyżej. W takich sytuacjach określenie właściwej strategii leczenia jest skomplikowane, a komentarze różniły się znacznie między specjalistami. Zastosowanie metod obrazowania jest niezbędne w obserwacji HA, ponieważ istnieje duża rozbieżność między objawami klinicznymi pacjentów a wielkością lub wzrostem gruczolaka.

Należy zaznaczyć, że odradzanie ciąży u zdrowych młodych kobiet jest trudną decyzją. W większości klinik nie odradzano zajścia w ciążę, ale w większości wyimaginowanych przypadków większość ekspertów chciała wykluczyć ryzyko krwawienia poprzez resekcję przed zajściem w ciążę. W niedawno opublikowanym przeglądzie 27 kobiet, które były w ciąży z HA in situ, pęknięcie nastąpiło u 16 z nich, prowadząc do śmierci matki lub dziecka w 7 przypadkach . Należy jednak zaznaczyć, że wszystkie te opisy przypadków zostały opublikowane w latach 70. lub 80. W tym okresie rutynowe stosowanie ultrasonografii było rzadsze i mogło dojść do opóźnienia rozpoznania z powodu pomylenia z innymi chorobami związanymi z ciążą, takimi jak stan przedrzucawkowy czy zatorowość płucna. Kiedy kobiety są informowane o potencjalnym ryzyku, dopuszczanie do ciąży jest bezpieczne, zwłaszcza jeśli zmiana jest dostępna do ograniczonej resekcji chirurgicznej. Odradzanie wszystkim kobietom z HA zajścia w ciążę wydaje się nieuzasadnione.

W przypadku kobiet z jednoznacznym rozpoznaniem pojedynczego HA o średnicy <5 cm i bez dolegliwości większość ekspertów zaleca politykę zachowawczą. Po zaprzestaniu OC HA nie wydaje się rosnąć, a prawdopodobieństwo krwawienia zmniejsza się. Jeśli rozpoznanie HA jest niepewne, a w diagnostyce różnicowej pozostaje rozpoznanie HCC, zaleca się radykalną resekcję guza. W naszym ośrodku leczenie chirurgiczne samotnych gruczolaków ograniczone jest do chorych ze zmianami o wielkości ≥5 cm, u których nie można wykluczyć złośliwości oraz do zmian, które nie wykazują odpowiedniej regresji po odstawieniu OC, zwłaszcza u kobiet pragnących zajść w ciążę. Ze względu na inwazyjność operacji wątroby i ryzyko zachorowalności pooperacyjnej potrzebne są jednak inne strategie leczenia. Kilku autorów opisało skuteczne zastosowanie minimalnie inwazyjnych strategii, takich jak przeztętnicza (chemo)embolizacja i ablacja prądem o częstotliwości radiowej. Rola tych alternatywnych metod leczenia w przypadku HA nadal wymaga ustalenia w badaniach klinicznych.

Ostatnia identyfikacja mutacji genowych, takich jak mutacje w czynniku jądrowym hepatocytów 1α i β-kateninie, które wydają się być skorelowane z fenotypem HA, stworzy podstawę dla nowej klasyfikacji genotypowo-fenotypowej HA. Te osiągnięcia pozwolą, miejmy nadzieję, na znaczną poprawę interpretacji biopsji wątroby, tworząc możliwość przewidywania ryzyka krwawienia i transformacji złośliwej oraz możliwość zaproponowania lepszych wytycznych w zakresie nadzoru i leczenia .

Wnioskujemy, że postępowanie z HA w Holandii jest raczej jednolite. Jednak w złożonych sytuacjach, w których wiele czynników może odgrywać rolę w określaniu strategii postępowania, takich jak ciąża lub liczne gruczolaki, opinie respondentów są bardzo zmienne w odniesieniu do leczenia i obserwacji.

Ponieważ dane oparte na dowodach są rzadkie w literaturze, zaleca się, aby holenderscy specjaliści wymieniali się wiedzą i danymi pacjentów z HA w celu opracowania najbardziej odpowiednich wytycznych w złożonych sytuacjach, uzasadniających indywidualne podejście. Pozwoli to zapobiec niepotrzebnym zabiegom chirurgicznym i może zaoferować dobrze wyważone porady dotyczące ciąży w przypadku bardziej złożonych przypadków.

Podziękowania

Dziękujemy następującym szpitalom za udzielenie odpowiedzi na kwestionariusz: Centrum Medyczne VU, Amsterdam; Uniwersyteckie Centrum Medyczne, Groningen; Szpital Akademicki, Maastricht; Akademickie Centrum Medyczne, Amsterdam; Uniwersyteckie Centrum Medyczne St. Radboud, Nijmegen; University Medical Centre, Leiden; University Medical Centre, Utrecht; Erasmus Medical Centre, Rotterdam; Maasland Hospital, Sittard; Reinier de Graaf Groep, Delft; Medical Centre, Leeuwarden; Gelre Hospital, Apeldoorn; Maxima Medical Centre, Veldhoven; Medical Spectrum Twente, Enschede; Rijnstate Hospital, Arnhem; Amphia Hospital, Breda; Haaglanden Medical Centre, the Hague.

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część tej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym fotokopiowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody wydawcy.
Dawkowanie leków: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby zapewnić, że wybór leku i dawkowanie określone w tym tekście są zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym.
Zrzeczenie się odpowiedzialności: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam lub/i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.