Hypertriacyloglicerolemia
Dobór lipazy lipoproteinowej (LPL) jest dziedziczony jako zaburzenie autosomalne recesywne. Hiperchylomikronemia jest obecna od urodzenia. Po spożyciu tłuszczu, poziom triacylogliceroli może wzrosnąć do 5000-10,000 mg/dl. Poziom chylomikronów jest znacznie podwyższony, ale nie poziom VLDL (hiperlipoproteinemia typu I). Hiperlipoproteinemia typu I może być również spowodowana niedoborem apo C-II, niezbędnego kofaktora dla LPL, lub obecnością inhibitora LPL w osoczu. Hiperchylomikronemii może towarzyszyć zwiększenie stężenia VLDL (hiperlipoproteinemia typu V), w której LPL nie jest nieobecna, ale może być uszkodzona. Czasami zaburzenie to jest związane z niskim poziomem apo C-II.
Poważna hipertriacyloglicerolemia typu I i V może powodować „erupcyjne ksantomy”, wyniosłe grudki na skórze zawierające komórki fagocytarne obładowane lipidami. Fagocytoza lipoprotein przez makrofagi w wątrobie i śledzionie może powodować hepatosplenomegalię, bóle brzucha, a czasami ostre zapalenie trzustki. Ponieważ do produkcji LPL może być wymagana insulina, niedobór LPL może być wtórny do cukrzycy. Hiperchylomikronemia występująca przy niedoborze LPL zwykle nie predysponuje do rozwoju miażdżycy. Jednak u niektórych pacjentów z hiperchylomikronemią spowodowaną mutacjami w genie LPL dochodzi do przedwczesnego rozwoju miażdżycy. U większości pacjentów chorobowość i śmiertelność jest spowodowana zapaleniem trzustki. Ograniczenie tłuszczów w diecie zmniejsza hiperchylomikronemię, a pacjenci prowadzą w miarę normalne życie.
Zmniejszony wątrobowy wychwyt resztek chylomikronów i zmniejszenie konwersji osoczowego VLDL do LDL prowadzą do nagromadzenia dwóch populacji cząstek resztkowych w osoczu, stanu znanego jako dysbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia typu III). W elektroforezie papierowej nieprawidłowe VLDL tworzą pasmo w regionie od β do preβ (wzór „szerokiego β”). W stosunku do stężenia apo B, obie populacje resztek są zubożone w apo C i wzbogacone w zmutowane apo E. Ponieważ wątrobowy wychwyt cząstek resztkowych zależy od apo E, zwiększone pozostawanie tych resztek w osoczu sugeruje strukturalną nieprawidłowość w apo E. Sześć fenotypów obejmuje trzy formy homozygotyczne (E-4:E-4, E-3:E-3, i E-2:E-2) i trzy formy heterozygotyczne (E-4:E-3, E-3:E-2, i E-4:E-2). Izoformy apo-E różnią się pojedynczymi substytucjami aminokwasowymi w dwóch miejscach. Apo E-2 ma cysteinę w reszcie 112 i 158, apo E-3 ma cysteinę w reszcie 112 i argininę w reszcie 158, a apo E-4 ma argininę w reszcie 112 i 158. Pacjenci z dysbetalipoproteinemią wykazują fenotyp E-2:E-2; apo E-2, która różni się od dominującej apo E-3 typu dzikiego, znana jest jako zmutowana E-2. Apo E-2 ma znacznie mniejsze powinowactwo (1%) do receptorów wątrobowych w porównaniu z innymi fenotypami. Hiperlipoproteinemia typu III jest zaburzeniem wieloczynnikowym. Ekspresja zaburzenia wiąże się nie tylko z dziedziczeniem dwóch alleli dla apo E-2:apo E-2, ale wymaga również innych czynników genetycznych, hormonalnych i środowiskowych. Na przykład, cukrzyca i niedoczynność tarczycy są często związane z hiperlipoproteinemią typu III. Wiek, płeć, stan odżywienia i spożycie alkoholu to czynniki, które wpływają na to zaburzenie. Istnieją inne rzadkie warianty apo E (np. Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu), które mogą powodować hiperlipoproteinemię typu III, niezależnie od innych czynników. Związek apo E-4 z chorobą Alzheimera został potwierdzony w wielu populacjach, ale jego znaczenie w patologii tego zaburzenia czeka na wyjaśnienie (rozdział 4).
Pacjenci z hiperlipoproteinemią typu III wykazują zwiększone stężenie cholesterolu i triacylogliceroli w osoczu oraz obecność β- VLDL. Dysbetalipoproteinemicy są podatni na przedwczesną chorobę naczyniową, erupcyjne ksantomy na łokciach i kolanach oraz planarne ksantomy w fałdach dłoni i palców. Pacjenci ci dobrze reagują na leczenie. Preferowana jest terapia dietetyczna, ale leczenie farmakologiczne (patrz poniżej) może być również konieczne.
Pierwotne podwyższenie VLDL, lub hiperprebetalipopro-teinemia (hiperlipoproteinemia typu IV), występuje w rodzinnej hipertriacyloglicerolemii lub rodzinnej hiperlipidemii mieszanej. Pierwsza z nich charakteryzuje się nadprodukcją triacylogliceroli VLDL, ale prawidłową syntezą apo B-100. Postać rodzinna charakteryzuje się nadprodukcją triacylogliceroli i apo B-100. Zaburzenia te różnią się od rodzinnej hiperlipidemii mieszanej tym, że nie wykazują zwiększonego stężenia LDL. Zidentyfikowano trzecią postać pierwotnej hipertriacyloglicerolemii, w której dochodzi raczej do zmniejszonego katabolizmu VLDL niż do ich nadprodukcji. Łagodna hiperchylomikronemia może wydawać się komplikacją tych zaburzeń w oparciu o wadliwy metabolizm VLDL; jednak zazwyczaj jest ona spowodowana otyłością lub nadmiernym spożyciem tłuszczów w diecie i nie powinna być mylona z ciężkimi hiperchylomikronemiami wymienionymi wcześniej. Pacjenci z rodzinną hiperlipidemią mieszaną lub rodzinną hipertriglicerydemią są narażeni na ryzyko śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Ekspresja genu apolipoproteiny (APO) (APOAV), który jest zlokalizowany proksymalnie do klastra genów APOAI/CIII/ AIV, obniża poziom triacylogliceroli w osoczu. Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w locus genu APOAV są związane z wysokim poziomem triacylogliceroli w osoczu. Badania prospektywne wykazały, że stężenie triacylogliceroli w osoczu większe niż 150mg/dl jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności.
.