Po krótkiej grze z Newark Eagles w Negro National League w 1944 i 1945 roku, Newcombe podpisał kontrakt z Dodgersami. Z catcher Roy Campanella, Newcombe grał dla pierwszego rasowo zintegrowanego zespołu baseballowego z siedzibą w Stanach Zjednoczonych w 20 wieku, 1946 Nashua Dodgers z New England League. Kontynuował grę dla Nashua w 1947 roku przed awansem do Montreal Royals z Class AAA International League w 1948.
Newcombe zadebiutował dla Brooklynu 20 maja 1949 roku, stając się trzecim afroamerykańskim miotaczem w głównych ligach, po Dan Bankhead i Satchel Paige. Effa Manley, menedżer biznesowy dla Eagles, zgodził się pozwolić Dodgers 'Branch Rickey podpisać Newcombe do umowy. Manley nie otrzymał żadnej rekompensaty za zwolnienie Newcombe’a.:s.288 Natychmiast pomógł Dodgersom w zdobyciu ligowego trofeum, ponieważ odniósł siedemnaście zwycięstw, przewodził w lidze pod względem liczby shutoutów i rozegrał 32 kolejne bezbramkowe innings. Był także jednym z pierwszych czterech czarnoskórych graczy, którzy dostali się do drużyny All-Star, wraz z kolegami z drużyny Jackie Robinsonem i Royem Campanellą oraz Larrym Doby’m z Indiany. Newcombe został uznany za debiutanta roku zarówno przez The Sporting News, jak i Baseball Writers’ Association of America. W 1950 roku wygrał 19 meczów, a w następnym sezonie 20. W 1951 roku był także liderem ligi w liczbie strikeoutów. W pamiętnym meczu playoff pomiędzy Dodgers i Giants pod koniec sezonu 1951, Newcombe został zastąpiony przez Ralpha Brancę w dolnej części dziewiątej rundy, kiedy Clyde Sukeforth poinstruował menedżera Chucka Dressena, aby wprowadził Brancę. Branca następnie poddał walk-off home run do Bobby Thomson, aby dać Giants pennant.
Po dwóch latach obowiązkowej służby wojskowej podczas wojny koreańskiej, Newcombe poniósł rozczarowujący sezon w 1954 roku, idąc 9-8 ze średnią 4,55 zarobionych run, ale wrócił do formy w następnym roku, kończąc drugi w NL w obu zwycięstw i zarobionych run średnią, z ocenami 20-5 i 3,20, jak Dodgers wygrał swoją pierwszą World Series w historii franchise. W 1956 roku miał jeszcze lepszy sezon, z notami 27-7, 139 strikeoutami, ERA 3,06, pięcioma shutoutami i 18 kompletnymi meczami, prowadząc ligę w procentach wygranych drugi rok z rzędu. Został uznany MVP Ligi Narodowej i otrzymał pierwszą w historii nagrodę Cy Young Award, przyznawaną wówczas najlepszemu miotaczowi w połączonych głównych ligach. Był jedynym graczem, który zdobył nagrody MVP, Cy Young i Rookie of the Year, dopóki Justin Verlander nie dokonał tego wyczynu w 2011 roku. Newcombe miał trudny okres w 1956 roku w World Series. W meczu nr 2, wielki slam Yogi’ego Berry spowodował, że Newcombe wypadł z gry w pierwszej części drugiej rundy. Newcombe opuścił boisko, gdy gra była jeszcze w toku i zaatakował Michaela „Bustera” Browna, parkingowego na zewnątrz Brooklyn’s Ebbets Field. Był on przegranym miotaczem w meczu nr 7. Berra, który zaliczył trzy home runy w tej serii, zaliczył dwa z nich w 7. meczu. Jankesów i Johnny Kucks wygrał 9-0.
Po Dodgers 'move do Los Angeles, Newcombe dostał się do 0-6 start w 1958 roku, zanim został sprzedany do Cincinnati Reds za Steve Bilko, Johnny Klippstein, i dwóch graczy do nazwania później w trakcie sezonu. On umieszczony rekord 24-21 z Cincinnati aż jego kontrakt został sprzedany do Cleveland w połowie 1960 roku. Skończył z 2-3 znakiem w Cleveland, zanim został zwolniony, aby zakończyć swoją karierę w lidze. Newcombe przyznał, że alkoholizm odegrał znaczącą rolę w spadku jego kariery.
W dniu 28 maja 1962 roku, Newcombe podpisał z Chunichi Dragons z Nippon Professional Baseball’s Central League. Newcombe grał jeden sezon w Japonii, dzieląc czas jako outfielder i pierwszy baseman, tylko pitching w jednym meczu. W 81 meczach uzyskał wynik .262, 12 home runów i 43 biegi (RBI).
W swojej dziesięcioletniej karierze w lidze głównej, Newcombe zarejestrował rekord 149-90, z 1,129 strikeoutami i ERA 3.56, 136 kompletnymi grami i 24 shutoutami w 2,154 inningach. Poza swoimi umiejętnościami miotacza, Newcombe był groźnym zawodnikiem, który w sezonie 1955 zaliczył siedem home runów. Zaliczył .271 (dziewiąta najlepsza średnia w historii wśród miotaczy), z 15 home runami, 108 RBI, 238 trafieniami, 33 podwójnymi, trzema potrójnymi, 94 zdobytymi biegami i ośmioma kradzionymi bazami.