Hipotezy dotyczące MDD i funkcji XYS
Niedobór 5-HT był dominującą hipotezą dotyczącą MDD. SSRI były szeroko stosowane i stanowiły około 60-80% całkowitego udziału w rynku leków przeciwdepresyjnych. XYS zwiększał zawartość 5-HT w korze mózgowej w modelu depresji szczurów wywołanej przewlekłym stresem przymusu (CRS) i zwiększał zawartość 5-HT w hipokampie szczurów z depresją poporodową. XYS może być regulatorem neuroprzekaźników monoaminowych .
Oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (HPA) jest regulowana przez wydzielanie hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) z podwzgórza w celu aktywacji wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) z przysadki mózgowej. Kortykoidy (kortyzol u ludzi i kortykosteron u gryzoni) są stymulowane z kory nadnerczy i współdziałają z ich receptorami, takimi jak receptory glukokortykoidów, w celu kontroli ujemnego sprzężenia zwrotnego. Nadaktywność HPA wynika z deficytów w regulacji ujemnego sprzężenia zwrotnego osi, opartej na niepowodzeniu aktywacji receptorów glikokortykoidowych w celu obniżenia poziomu kortyzolu w osoczu. XYS zmniejszał ekspresję CRH-1 i zwiększał ekspresję CRH-2 w podwzgórzu szczurzego modelu depresji indukowanej przez CRS. XYS zmniejszył ekspresję CRH-1 mRNA w jądrach przyśrodkowych i zwiększył ekspresję GR w hipokampie w modelu przewlekłego nieprzewidywalnego łagodnego stresu indukowanego depresją u szczurów. Dlatego homeostaza receptorów CRH może być zaangażowana w poprawę zaburzeń równowagi w układzie HPA.
Nadaktywność HPA obserwowano u 30-50% wszystkich pacjentów z ostrą depresją. Dysfunkcje mitochondrialne miały wpływ na ważne funkcje w patogenezie MDD. Małe delecje mitochondrialnego DNA były obserwowane w mięśniach pacjentów z MDD. Odnotowano również zmiany w mitochondrialnym mRNA i białkach kodowanych przez jądrowe DNA w móżdżku pacjentów z MDD. Pacjenci z MDD z poważnymi dolegliwościami somatycznymi wykazywali niskie wskaźniki produkcji ATP w mięśniach poddanych biopsji. Badania te dostarczają konkretnych dowodów na kliniczne znaczenie związku pomiędzy niską podażą ATP wynikającą z dysfunkcji mitochondriów a MDD. XYS został zgłoszony przez naszą grupę do poprawy zachowań depresyjnych u szczurów poprzez regulację ssaczego celu rapamycyny (mTOR), co sugeruje, że XYS może wywierać swoje działanie antydepresyjne poprzez regulację metabolizmu energetycznego .
Ścieżki zapalne zostały zasugerowane jako zaangażowane w patofizjologię MDD poprzez zwiększone stężenie we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym cytokin prozapalnych, jak również białek ostrej fazy i ich receptorów . Cytokiny oddziałują na mitochondria zwiększając produkcję reaktywnych form tlenu (ROS). Zwiększona ekspresja mediatorów prozapalnych, czynników neurotoksycznych i ROS przyczyniła się do rozwoju MDD. XYS był szeroko stosowany w leczeniu chorób zapalnych i depresji towarzyszących w zapaleniu wątroby. Ostatnio stwierdziliśmy, że XYS znacząco obniża poziom czynnika martwicy nowotworów-α i interleukiny-6 w surowicy szczurów z zachowaniami depresyjnymi wywołanymi przewlekłym nieprzewidywalnym łagodnym stresem (dane niepublikowane). MDD było związane z atrofią neuronów i utratą komórek neuronalnych, szczególnie w hipokampie i korze mózgowej. Obniżony poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) był silnie związany z podwyższonym ryzykiem wystąpienia MDD. Metaanaliza kliniczna wykazała, że poziom BDNF był związany ze zmianami w depresji. BDNF był obniżony w hipokampie w modelu depresji wywołanej CRS u szczurów. Doniesienia z naszej grupy i innych wskazują, że XYS zwiększa ekspresję BDNF w hipokampie. Wyniki te sugerują, że XYS poprawia MDD poprzez regulację BDNF w specyficznych regionach mózgu.
Zmiany epigenetyczne zostały znalezione w korze czołowej ofiar samobójstw z depresją. Leki przeciwdepresyjne wywierają niektóre z ich skutków poprzez powodowanie zmian epigenetycznych. Obserwowane dysfunkcje zegarów biologicznych były związane z MDD. Pacjenci z depresją często wykazywali zmienione rytmy okołodobowe, zaburzenia snu i wahania nastroju w ciągu dnia. Stopień circadian misalignment był skorelowany z nasileniem objawów depresji. Działania XYS na modyfikacje epigenetyczne i rytmy okołodobowe są znaczące, ponieważ ta formuła lecznicza jest skuteczna w leczeniu zaburzeń snu i nastroju.
Zintegrowana hipoteza dla MDD jako ujednolicony mechanizm działania XYS
Hipotezy dla MDD obejmują zubożenie 5-HT, niedobór neurotrofin, neurozapalenie, dysfunkcję mitochondriów, nadaktywność HPA, zmienność epigenetyczną i dysrytmię okołodobową. Patofizjologia MDD jest jednak rzadko badana, a opublikowane hipotezy są dalekie od wzajemnego wykluczania się.
Teoria nieadekwatnej neurotransmisji monoamin, w której leki przeciwdepresyjne zwiększają dostępność monoamin i wytwarzają długoterminowe zmiany adaptacyjne we wrażliwości receptorów monoaminergicznych, jest niewystarczająca do wyjaśnienia MDD. Obniżone stężenie tryptofanu w osoczu zmniejsza syntezę 5-HT i nasila objawy MDD. N-acetyloserotonina, produkt pośredni powstawania melatoniny z 5-HT, jest specyficznym agonistą receptorów BDNF, a 5-HT jest substratem do biosyntezy melatoniny. Niedobór melatoniny przyczynił się do bezsenności pierwotnej i związanej z depresją, a także do zaburzeń rytmów okołodobowych .
Neurozapalenie, które charakteryzuje się zwiększoną produkcją interferonu-γ, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów-α oraz indukcją 2,3-dioksygenazy indoloaminowej (IDO) we krwi i mózgu, odgrywa rolę w depresji. Aktywacja IDO zmniejsza stężenie tryptofanu w osoczu i mózgowej 5-HT oraz zwiększa poziom katabolitów tryptofanu (TRYCATs), takich jak kwasy chinolinowy i pikolinowy. Stan zapalny zwiększa wydzielanie CRH i ACTH. Zwiększony poziom kortyzolu aktywuje wątrobową 2,3-dioksygenazę tryptofanu, co powoduje dalsze obniżenie poziomu tryptofanu w osoczu i zwiększenie produkcji TRYCAT. TRYCAT-y generują ROS, powodują dysfunkcje mitochondriów i zaburzają metabolizm energetyczny. Ponadto silnie aktywują receptory NMDA, indukują reakcje prozapalne i apoptozę neuronów. Wyniki te sugerują przesunięcie uwagi z wyczerpania tryptofanu i 5-HT w kierunku szkodliwego działania TRYCATs. IDO łączy neurozapalenie i neurotoksyczność TRYCATs, które wspólnie promują rozwój objawów depresji .
Psychospołeczne stresy wynikające z wydarzeń życiowych mogą potencjalnie indukować ciągły wzrost hormonów stresu, które upośledzają mechanizmy negatywnego sprzężenia zwrotnego i prowadzą do ciągłej nadaktywności osi HPA. Cytokiny prozapalne są również potencjalnymi aktywatorami osi HPA, zwiększając w ten sposób wydzielanie glikokortykoidów, które są markerami oporności na glikokortykoidy. Glukokortykoidy nasilają alternatywny szlak dla tryptofanu katalizowany przez IDO i zmniejszają ilość 5-HT dostępnego w synapsach poprzez zwiększenie ekspresji genu transportera serotoniny. Długotrwały wzrost stężenia glikokortykoidów powoduje desensytyzację ich receptorów na komórkach odpornościowych, takich jak makrofagi. U pacjentów z MDD dochodzi do aktywacji makrofagów na obwodzie i w mózgu oraz uwalniania cytokin prozapalnych. Stres psychospołeczny obniża poziom BDNF i innych czynników neurotroficznych/wzrostowych, a jednocześnie zwiększa stężenie glikokortykoidów. Istnieje wiele ścieżek interakcji pomiędzy prozapalnymi funkcjami immunologicznymi, strukturami mózgu i neuronów, systemami serotoninergicznymi mózgu i osią HPA. Oś HPA jest kluczowym elementem integrującym, który łączy podstawowe teorie biologiczne i psychospołeczne .
Dysfunkcja hipokampa, móżdżku, insuli, kory czołowej i kory skroniowej może ostatecznie przyczynić się do patogenezy MDD. Zintegrowany model zakłada istnienie ogólnego procesora, którego efekty zależą od konkretnych ośrodków mózgowych, z którymi połączone są poszczególne moduły. Rozbieżne moduły i różne koncepcje dotyczące MDD podkreślają wewnętrzne relacje między różnymi hipotezami (Rycina 2).
