Wieloczynnikowa patogeneza chorób autoimmunologicznych została szeroko potwierdzona; rzeczywiście, kilka dowodów podkreśla interakcję pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi w określaniu rozwoju autoimmunizacji. Wyższy wskaźnik zgodności między bliźniętami monozygotycznymi w porównaniu z bliźniętami dizygotycznymi lub innym rodzeństwem potwierdził rolę czynników genetycznych w patogenezie wielu chorób autoimmunologicznych. Ostatnio badania asocjacyjne na poziomie genomu umożliwiły identyfikację wielu loci genetycznych związanych nie tylko z podatnością na zachorowanie, ale także z określonymi objawami klinicznymi lub wynikami leczenia. Białka kodowane przez geny związane z chorobami autoimmunologicznymi są zaangażowane w kilka mechanizmów zapalnych, takich jak prezentacja antygenów, interferon typu I, receptor Toll-podobny i sygnalizacja NF-κB, funkcje limfocytów B i T, apoptoza oraz usuwanie resztek komórkowych i kompleksów immunologicznych. Warianty genetyczne mogą powodować modyfikacje białek pod względem szybkości wytwarzania i funkcji, co może prowadzić do zmian w powiązanych procesach. Co więcej, różne choroby autoimmunologiczne są powiązane z tymi samymi modyfikacjami genetycznymi, co sugeruje wspólną ścieżkę genetyczną do utraty tolerancji i indukcji autoimmunizacji.
Niniejsze wydanie specjalne zawiera 2 artykuły przeglądowe i 12 artykułów naukowych, koncentrujących się na aspektach związanych z czynnikami genetycznymi w określaniu podatności na choroby autoimmunologiczne i ich fenotypu. Co ciekawe, oprócz klasycznych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i zespół Sjögrena (SjS), badano również inne, co czyni ten numer specjalny jeszcze bardziej intrygującym. Patrząc na szerokie spektrum genetyki i autoimmunizacji, rola alleli HLA-DRB1 została oceniona w dużej kohorcie pacjentów dotkniętych różnymi chorobami autoimmunologicznymi, identyfikując związki między określonymi allelami a różnymi chorobami oraz niedoreprezentację HLA-DRB13 we wszystkich ocenianych chorobach. Niedawno opublikowana praca potwierdziła taką rolę HLA-DRB13, wykazując, że niektóre allele są związane z ochroną przed ACPA-dodatnim RZS, ale nie z istotną ochroną przed ACPA u osób bez RZS. Dane te wskazują, że HLA-DRB13 wpływa głównie na wystąpienie ACPA-dodatniego RZS u osób ACPA-dodatnich bez RZS .
Ponadto, numer specjalny zawiera interesującą ocenę rodzinnej agregacji krewnych pierwszego stopnia, jak również analizę segregacji w rodzinach prezentujących choroby autoimmunologiczne. Polioautoimmunizacja i zespół autoimmunologiczny wydają się być cechami zależnymi, podczas gdy płeć, wiek i wiek zachorowania są wzajemnie powiązanymi czynnikami, które również wpływają na autoimmunizację.
Pięć badań dotyczyło roli czynników genetycznych w podatności na SLE i fenotypach. W szczególności zbadano związek między polimorfizmami genu podjednostki pi receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABRP), chorobami neurologicznymi i podatnością na SLE, ujawniając znaczące różnice w zakresie częstości genotypów (rs929763, rs732157 i rs3805455) wśród chorych na SLE w porównaniu z grupą kontrolną. W niniejszym numerze przedstawiono pierwsze dowody na rolę polimorfizmów modulatora elementu cyklicznego AMP-odpowiedzialnego α (CREMα) w podatności na SLE. Białka CREM należą do nadrodziny białek suwaka leucynowego jądrowych czynników transkrypcyjnych i pełnią rolę regulatorów transdukcji sygnału z udziałem cAMP. Wychodząc od dowodów wskazujących na nadekspresję CREMα w komórkach T pochodzących od chorych na SLE, wydaje się, że określone SNP CREMα (rs2295415, rs1057108) są związane z podatnością na SLE.
Czynniki genetyczne są związane nie tylko z podatnością na SLE, ale także z określonymi fenotypami choroby: opublikowane dotychczas dane pochodzą z analizy małych kohort, co nie pozwoliło na uzyskanie jednoznacznych wyników. Co znamienne, większość opublikowanych dotychczas badań dotyczących tego powiązania koncentrowała się na wpływie czynników genetycznych w determinowaniu manifestacji nerkowych. W tym numerze specjalnym zasugerowano związek między SNPs ATG5 a toczniowym zapaleniem nerek, wykorzystując nowe podejście genetyki systemowej.
Interesującym tematem jest ponadto ekspansja komórek regulatorowych B u chorych na SLE. Stwierdzono, że ten podzbiór komórek, charakteryzujący się wysoką ekspresją IL-10, jest zwiększony u chorych na SLE i koreluje z aktywnością choroby. Wynik ten sugeruje, że ekspansja tych komórek może być próbą utrzymania autotolerancji przez regulacyjną odpowiedź immunologiczną i tłumienia aktywności choroby SLE. Inne układowe i narządowo swoiste choroby autoimmunologiczne również zostały powiązane z czynnikami genetycznymi. W limfomagenezie związanej z SjS i SjS, choroba Sjögrena była związana z wariantami genetycznymi w locus głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). Ponadto opisano również warianty genetyczne poza locus MHC, takie jak te obejmujące geny szlaku interferonu typu I, sygnalizacji NF-κB, funkcji komórek B i T oraz procesów metylacji.
Dwa kolejne badania oceniały dziecięce choroby autoimmunologiczne, takie jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA) i autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH). Sugerowano związek między złym rokowaniem u pacjentów z JIA a locus genu TRAF1/C5, choć do potwierdzenia tego wyniku konieczne są większe badania. Ponadto oceniono rolę polimorfizmów IL-13, IL-4RA i HLA-DRB1 w AIH typu I, stwierdzając związek z określonymi wariantami genetycznymi.
W innej chorobie wątroby, pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (PSC), oceniono ekspresję enzymu sulfotransferazy 2A1 (SULT2A1), stwierdzając modyfikację ekspresji SULT2A1, prawdopodobnie związaną z upośledzoną hepatoprotekcją. Co więcej, analiza miRNA sugerowała rolę miR-378a-5p w ekspresji SULT2A1.
Wielka liczba SNPs w genach wcześniej związanych ze skórną chorobą autoimmunologiczną łuszczycą plackowatą (PS) została zbadana w dużej populacji. Rozróżnienie między typem I (wczesnym, <40 lat) i typem II (późnym, ≥40 lat) PS ujawnia związek między wczesnym wystąpieniem a polimorfizmami genów CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 i HLA-B/MICA. Stwierdzono również istotny związek pomiędzy wiekiem zachorowania a wariantami genów PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 i CCHCR1. Dane te sugerowały rolę czynników genetycznych w określaniu wieku zachorowania u pacjentów z łuszczycą plackowatą.
Inna narządowo specyficzna choroba autoimmunologiczna, zapalenie błony naczyniowej oka, została zbadana pod kątem interakcji pomiędzy chorobą a polimorfizmem genu IL-6 i HLA-B27. Stwierdzono istotnie wyższą częstość występowania mniejszego allelu dla rs1800795 u pacjentów z pośrednim zapaleniem błony naczyniowej oka w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje rolę IL-6 jako celu terapeutycznego u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej związanym z HLA-B27. Wreszcie, przeprowadzono badanie na 235 osobach z hemochromatozą, w którym wykazano obecność chorób autoimmunologicznych u dużego odsetka badanych, z najczęściej występującym zapaleniem tarczycy typu Hashimoto. Na uwagę zasługuje fakt, że ryzyko autoimmunizacji w tym scenariuszu nie było związane z żadnym haplotypem HLA.
Podsumowując, w niniejszym numerze specjalnym przedstawiono interesujące dane dotyczące czynników genetycznych związanych z różnymi układowymi i narządowymi chorobami autoimmunizacyjnymi, oceniając wpływ czynników genetycznych zarówno na podatność na chorobę, jak i na jej fenotypy. Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia większej liczby badań z wykorzystaniem dużych kohort, które poszerzą naszą wiedzę, gdyż obecnie szacuje się, że zidentyfikowano jedynie około 15% czynników genetycznych wpływających na podatność na choroby autoimmunologiczne. Ponadto, poza badaniami asocjacji genetycznych, należy przeprowadzić analizy funkcjonalne mające na celu odkrycie mechanistycznej roli każdego z czynników. Nowe techniki, w tym badania sekwencjonowania nowej generacji, przyczynią się do dalszego rozwoju i poszerzenia naszego zrozumienia genetycznych podstaw autoimmunizacji.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone
.