Hypertensive nephropathy: a major roadblock hindering the advance of precision nephrology

Abstract

W 2017 Annual Report of the ERA-EDTA Registry, hypertension continues to be the second or third most common cause of renal replacement therapy (RRT) in Europe, tied with glomerulonephritis. Jest jednak jeden mały problem: nadciśnieniowa schyłkowa niewydolność nerek (end-stage renal disease – ESRD) może w ogóle nie istnieć w obecnym rozumieniu, czyli jako nefroskleroza nadciśnieniowa. W związku z tym częstość występowania RRT z powodu nefropatii nadciśnieniowej jest związana z częstością występowania innych przyczyn ESRD, ale nie z obciążeniem nadciśnieniem tętniczym w danym kraju. Obecna definicja nefropatii nadciśnieniowej jest niespecyficzna, przestarzała i pozwala jedynie na opóźnione rozpoznanie przez wykluczenie. Nie pomaga fakt, że u 80% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek występuje nadciśnienie, a biopsja nerki nie wykazuje żadnych specyficznych dla nefropatii nadciśnieniowej wyników. Istnieje pilna potrzeba ponownego zdefiniowania pojęcia nefropatii nadciśnieniowej z jasnym i wyczerpującym zestawem kryteriów, które przynajmniej powinny wskazywać, w jaki sposób należy wykluczyć inne nefropatie, w tym nefropatie rodzinne. Prawidłowa ocena przyczynowości i terapia oparta na etiologii jest kluczem do postępu w nefrologii i nie należy dłużej akceptować sytuacji, w której „nefropatia nadciśnieniowa” służy ukryciu nieoptymalnej diagnostyki. Rozpoznanie nefropatii o nieznanej przyczynie byłoby bardziej uczciwe, gdyby nie zbadano pełnego zakresu alternatywnych rozpoznań etiologicznych.

HYPERTENSIVE KIDNEY DISEASE AS THE SECOND MOST COMMON NEPHROPATHY REQUIRING RRT: CAN THIS STATEMENT BE MAINTAINED IN THE 21ST CENTURY?

Ten numer Clinical Kidney Journal zawiera podsumowanie 2017 Annual Report of the ERA-EDTA Registry . W ostatnich latach nadciśnienie tętnicze było drugą lub trzecią najczęstszą przyczyną leczenia nerkozastępczego (RRT) w Europie, remisując z kłębuszkowym zapaleniem nerek . Nefroskleroza nadciśnieniowa jest również drugą co do częstości przyczyną RRT w USA i trzecią w Japonii (ryc. 1). Nefroskleroza nadciśnieniowa pozostaje jednak rozpoznaniem z wykluczenia, co w praktyce oznacza, że im niższa jakość diagnostyki etiologicznej, tym większe szanse na rozpoznanie nefrosklerozy nadciśnieniowej. Jest to sprzeczne z duchem diagnostyki etiologicznej. Dodatkowo, skoro dwoma kluczowymi wymogami diagnostycznymi są nadciśnienie tętnicze i przewlekła choroba nerek (CKD), a u >80% chorych na CKD występuje nadciśnienie tętnicze, to chorzy na CKD z nadciśnieniem tętniczym będą spełniać kryteria diagnostyczne nefropatii nadciśnieniowej, zwłaszcza gdy nie wykona się żadnej diagnostyki. Oznacza to, że rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej oznacza w istocie CKD nieznanego pochodzenia u chorego z nadciśnieniem tętniczym, a więc potencjalnie może zdegradować rozpoznanie CKD nieznanego pochodzenia do nielicznych chorych z CKD, u których nie występuje nadciśnienie tętnicze. Fakt, że możemy tak łatwo uciec od stwierdzenia, że nie wiemy, co spowodowało CKD u pacjenta siedzącego przed nami, przyczyni się do opóźnienia postępu w diagnostyce etiologicznej i medycynie spersonalizowanej w nefrologii.

THE CONTRIBUTION OF HYPERTENSIVE NEPHROPATHY TO RRT IS NOT RELATED TO THE BURDEN OF HYPERTENSION

Jeśli rzeczywiście nadciśnienie tętnicze było takim etiologicznym czynnikiem przyczyniającym się do CKD wymagającej RRT, oczekiwalibyśmy związku między obciążeniem nadciśnieniem tętniczym w różnych krajach a udziałem nefropatii nadciśnieniowej w RRT w tym samym kraju. Jednak, gdy wykreśla się obciążenie nadciśnieniem tętniczym, oszacowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) lub badanie Global Burden of Disease (GBD), a nefropatią nadciśnieniową jako przyczyną RRT w USA i Europie, nie stwierdza się pozytywnej zależności. Wręcz przeciwnie, stwierdzono zależność odwrotną!!! Tak więc kraje z większym odsetkiem populacji z podwyższonym ciśnieniem tętniczym według WHO lub wyższymi wartościami sumarycznej ekspozycji na skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) według GBD miały mniejszy wpływ nefropatii nadciśnieniowej na RRT (ryc. 2A). Natomiast istniała bezpośrednia zależność między występowaniem nefropatii nadciśnieniowej a występowaniem innych nefropatii wymagających RRT (Figura 2B). Te dowody epidemiologiczne kwestionują etiologiczną rolę nadciśnienia tętniczego w nefropatiach przypisywanych nadciśnieniu tętniczemu i sugerują, że w krajach o większej częstości RRT stały odsetek tych pacjentów jest (losowo?) rozpoznawany jako nefropatia nadciśnieniowa. Istnieje jednak kilka potencjalnych czynników modyfikujących, które należy wziąć pod uwagę, takich jak konkurencyjne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, różnice w dostępie do wysokiej jakości opieki zdrowotnej, a nawet kryteria włączenia do RRT. Dlatego też większy negatywny wpływ nadciśnienia tętniczego pomimo mniejszej częstości występowania w USA niż w Europie może być związany z gorszym dostępem do opieki i leczenia nadciśnienia tętniczego w USA. Istnieją jednak dalsze dowody przemawiające za tym, że obecna koncepcja nefropatii nadciśnieniowej powinna zostać gruntownie zrewidowana.

THE CURRENT CONCEPT OF HYPERTENSIVE NEPHROSCLEROSIS IS OUTDATED

Jeśli istnieją epidemiologiczne dowody na rozbieżność między obciążeniem nadciśnieniem tętniczym a częstością występowania RRT z powodu nadciśnienia tętniczego, czy można to wyjaśnić kryteriami stosowanymi do rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej? Jak wskazano powyżej, rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej pozostaje kwestią wykluczenia, a ponadto kryteria diagnostyczne są niespecyficzne i stały się nieaktualne od czasu opublikowania konsensusowych kryteriów rozpoznania CKD przez Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (ryc. 4). Dlatego kryteria diagnostyczne w niektórych popularnych podręcznikach, takich jak UpToDate, należy postrzegać przez pryzmat XXI wieku, czyli przez pryzmat KDIGO, i przez ten pryzmat nie mają one takiego samego sensu, jaki mogły mieć w XX wieku. UpToDate stwierdza, że rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej opiera się na charakterystycznych cechach klinicznych, wykluczeniu innych chorób nerek i ostatecznie na cechach biopsji nerki .

Charakterystyczne cechy kliniczne są jednak całkowicie niespecyficzne i mogą występować w każdej postaci CKD: długi wywiad nadciśnienia tętniczego, przerost lewej komory serca, małe nerki, względnie prawidłowy osad moczu (dodanie określenia „względnie” otwiera drogę do rozpoznania zespołu Alporta jako nefropatii nadciśnieniowej) oraz powoli postępująca niewydolność nerek ze stopniowo narastającym białkomoczem, który zwykle nie jest nefrytowy (dowód na ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych wtórne do utraty masy nerki). Kluczowa potencjalna cecha (nadciśnienie tętnicze poprzedza białkomocz lub niewydolność nerek) jest koncepcją przestarzałą. Zarówno białkomocz, jak i niewydolność nerek są zdarzeniami późnymi. Fakt, że nadciśnienie tętnicze poprzedza zarówno białkomocz, jak i niewydolność nerek, nie wyklucza, że CKD, zgodnie z definicją kryteriów KDIGO, poprzedza nadciśnienie tętnicze. W istocie, chociaż formalnie CKD nie jest rozpoznawana do czasu, gdy eGFR obniży się do <60 mL/min/1,73 m2 , istnieją dowody (np. proteomika moczu lub badania obrazowe w przypadku niektórych etiologii), że proces CKD rozpoczyna się na długo przed utratą >50% funkcjonalnej masy nerek, w którym to momencie eGFR obniża się do <60 mL/min/1,73 m2 i CKD jest formalnie rozpoznawana . Jest to tak zwana ślepa plamka procesu CKD .

Ponadto nie ma dobrze zdefiniowanego panelu procedur diagnostycznych, które pozwalają na wykluczenie innych przyczyn. Wśród nich, genetyczne przyczyny CKD są prawdopodobnie słoniem w pokoju, jak omówiono poniżej. Jakie byłoby rozpoznanie nefropatii, która jest obecna już u noworodka, powoduje nadciśnienie tętnicze w wieku ~30 lat i prowadzi do RRT w wieku ~60 lat, gdyby nie istniało obrazowanie nerek? Z pewnością diagnozowalibyśmy pacjentów z wielotorbielowatością nerek jako nefropatię nadciśnieniową. Otóż w przypadku wielu genetycznych chorób nerek nie ma badań obrazowych pozwalających na rozpoznanie CKD przed rozwojem nadciśnienia tętniczego. W każdym razie niektóre kryteria diagnostyczne nefropatii nadciśnieniowej (długotrwałe nadciśnienie i małe nerki) sugerują, że w momencie postawienia rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej choroba nerek jest już tak zaawansowana, że nie można już zdiagnozować jej przyczyny.

Wreszcie, wbrew stwierdzeniom zawartym w niektórych popularnych podręcznikach, takich jak UpToDate, rozpoznania nefropatii nadciśnieniowej nie można potwierdzić za pomocą biopsji nerki, ponieważ nie ma specyficznych cech . Wartość biopsji nerki polega na wykluczeniu pewnych nefropatii, a nie na dostarczeniu pozytywnych dowodów na istnienie nefropatii nadciśnieniowej. Tak więc cechy opisane jako charakterystyczne dla nefropatii nadciśnieniowej można znaleźć w każdej długotrwałej CKD o dowolnej etiologii: pogrubienie błony wewnętrznej i zwężenie światła dużych i małych tętnic nerkowych oraz tętniczek kłębuszków nerkowych, przerost przyśrodkowy i fibroblastyczne pogrubienie błony wewnętrznej, odkładanie się materiału podobnego do hialiny w ścianach tętniczek, ogniskowe globalne lub segmentalne stwardnienie, powiększenie kłębuszków nerkowych, włóknienie śródmiąższowe i zanik, jak wymieniono w UpToDate .

HYPERTENSION-ASSOCIATED KIDNEY DISEASE: PERHAPS NO MORE

Tak brzmi tytuł komentarza redakcyjnego opublikowanego w 2008 roku, który mógłby być epitafium nefropatii nadciśnieniowej. Choć powód, dla którego twierdzono, że to koniec koncepcji choroby nerek związanej z nadciśnieniem tętniczym, był częściowo błędny (wysoka częstość występowania CKD u Afroamerykanów była związana z wariantami MYH9, ale choć warianty MYH9 mogą powodować chorobę nerek, nie są przyczyną zwiększonego ryzyka CKD u Afroamerykanów), to wskazywał właściwy kierunek: 2 lata później, w 2010 roku, wysoka częstość występowania CKD (i CKD z nadciśnieniem) u Afroamerykanów została przypisana wariantom ryzyka w apolipoproteinie 1 (APOL1). Istotnie, warianty ryzyka APOL1 leżą u podstaw wysokiego ryzyka Afroamerykanów dla nefropatii związanej z ludzkim wirusem niedoboru odporności i innych nefropatii. Nasza interpretacja jest taka, że nefropatia APOL1 jest odrębną rodzinną chorobą nerek o zmiennej penetracji, na której ciężkość mogą wpływać czynniki środowiskowe, a ostatecznie może zostać opracowana terapia ukierunkowana na defekt molekularny. Dlatego nie zgadzamy się z takimi stwierdzeniami, jak „rozpoznanie wariantów w genie APOL1 prawdopodobnie zapewni czułe i specyficzne narzędzie diagnostyczne (dla nefropatii nadciśnieniowej) u czarnych pacjentów”. W rzeczywistości, naszym zdaniem, obecność takich wariantów APOL1 powinna uniemożliwić rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej, ponieważ znaleziono alternatywną przyczynę choroby nerek.

GENETIC KIDNEY DISEASE: THE ELEPHANT IN THE ROOM

Ostatnie postępy w genetyce pozwoliły zidentyfikować większą niż oczekiwano częstość występowania takich chorób, jak zespół Alporta, autosomalnie dominująca choroba cewkowo-śródmiąższowa (ADTKD), a nawet nefronoftyza wśród dorosłych pacjentów z CKD lub poddawanych RRT. Nefropatia nadciśnieniowa była wstępnym rozpoznaniem stwierdzanym w chorobach genetycznych, które później zostały zdiagnozowane jako takie poprzez sekwencjonowanie eksomów, w tym autosomalny zespół Alporta (u 5-10% tych pacjentów rozpoznano nefropatię nadciśnieniową), ADTKD (25% tych pacjentów) i inne choroby genetyczne. Obecnie uważa się, że autosomalny dominujący zespół Alporta występuje równie często jak autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek; ta ostatnia jest trudnym do przeoczenia rozpoznaniem, które dotyczy 5-10% pacjentów poddawanych RRT. Pacjenci z ADTKD będą wymagali RRT w wieku od 30 do 70 lat, a nadciśnienie tętnicze występowało u >60%, a białkomocz u 25% w momencie rozpoznania. Nawet nefronoftyza, zwykle uważana za przyczynę schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) u dzieci lub młodych osób, może być częstsza niż się spodziewano. Homozygotyczne delecje NPHP1 mogą stanowić 0,5% pacjentów dializowanych i prowadzić do ESRD w wieku 18-61 lat: 90% pacjentów nie było zdiagnozowanych przed badaniami genetycznymi, mając szereg rozpoznań, które obejmowały nefropatię nadciśnieniową . Jeśli pojedynczy wariant genetyczny w jednym genie spośród co najmniej 20 genów, które mogą powodować niejasną, „rzadką” przyczynę nefronoftyzy CKD, może już stanowić 0,5% pacjentów poddawanych RRT, jaki jest potencjał wszystkich różnych wariantów genetycznych genów związanych z nefropatią?

Dane te wyraźnie wskazują, że przed postawieniem diagnozy „nefropatii nadciśnieniowej” należy przeprowadzić dokładne badania genetyczne w celu wykluczenia nefropatii genetycznych. Gruntowne oznacza, że powinno ono wykraczać poza sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), ponieważ NGS nie jest w stanie zdiagnozować niektórych wspólnych wariantów MUC1 powodujących ADTKD. W serii, w której warianty genu MUC1 były specjalnie oceniane, były one najczęstszą przyczyną ADTKD. Dlatego kompleksowe wykluczenie innych nefropatii powinno obejmować zarówno NGS, jak i poszukiwanie specyficznych wariantów genetycznych, o których wiadomo, że są stosunkowo częste i mogą być przeoczone przez NGS. Dopiero po wykluczeniu nefropatii genetycznych można rozważyć rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej. Chociaż zgadzamy się, że tak rozległa diagnostyka może być poza zasięgiem możliwości i zainteresowań rutynowej nefrologii, istnieje już termin dla przypadków, w których przyczyna nie została znaleziona po ograniczonych badaniach etiologicznych: choroba nerek o nieznanej przyczynie. Byłoby to właściwe określenie w przypadku braku szerokiej diagnostyki, nigdy nefropatii nadciśnieniowej.

THE DIAGNOSIS OF HYPERTENSIVE NEPHROPATHY AS A REMORA FOR THE ADVANCE OF NEPHROLOGY

Są obiektywne powody, aby sądzić, że nefropatia nadciśnieniowa jest rozpoznawana zbyt rzadko. Jest to poważny problem, który wykracza daleko poza wybór terapii dla innej przyczyny postępującej CKD. Często argumentuje się, że biorąc pod uwagę niewielką liczbę opcji terapeutycznych w nefrologii, rozpoznanie nefropatii nadciśnieniowej nie zmieni w istotny sposób podejścia terapeutycznego; po wykluczeniu z przyczyn klinicznych kłębuszkowego zapalenia nerek o podłożu immunologicznym, w przypadku większości nefropatii leczenie polega zasadniczo na optymalnej blokadzie układu renina-angiotensyna. Jednak fakt, że większość nefropatii otrzymuje etykietę (np. nefropatia nadciśnieniowa) prawdopodobnie utrudnia prace badawcze mające na celu opracowanie narzędzi umożliwiających diagnostykę nefropatii, które obecnie nie mają rozpoznania etiologicznego. A przy braku narzędzi do rozpoznania choroby nie będzie postępu w zrozumieniu jej patogenezy ani w opracowaniu terapii. Na przykład w przypadku braku rozpoznania zespołu Alporta pacjenci nie mogą być włączeni do trwających badań klinicznych dotyczących zespołu Alporta. Jeśli więc złożoność diagnostyki etiologicznej CKD nie zostanie uwzględniona, nefrologia przegapi rewolucję w medycynie precyzyjnej.

Podsumowanie

Nefropatia nadciśnieniowa pozostaje rozpoznaniem z wykluczenia, które w praktyce oznacza CKD o nieznanej przyczynie u pacjenta z nadciśnieniem. Nadszedł czas, aby pozbyć się tego terminu lub zdefiniować ścisłe kryteria diagnostyczne pozwalające na rozpoznanie we wczesnych stadiach choroby. Prawidłowa ocena przyczynowości i terapia oparta na etiologii są kluczowe dla postępu w nefrologii i nie należy dłużej akceptować sytuacji, w której „nefropatia nadciśnieniowa” służy ukryciu niedostatecznej diagnostyki. Rozpoznanie nefropatii o nieznanej przyczynie byłoby bardziej uczciwe i użyteczne dla społeczności nefrologicznej. W związku z tym, badania etiologiczne w celu wykluczenia innych nefropatii powinny, w XXI wieku, obejmować panel genetyczny dla rodzinnych chorób nerek, jak również specyficzną ocenę wariantów genetycznych, takich jak MUC1, które nie mogą być zdiagnozowane przez NGS. Chociaż dokładna diagnostyka etiologiczna jest kosztowna i obecnie nie jest możliwa u wszystkich pacjentów w rutynowym środowisku klinicznym, ani nie będzie miała istotnego wpływu na terapię u większości pacjentów, potrzebne są doświadczenia pilotażowe, które podważą powszechne stosowanie terminu nefropatia nadciśnieniowa jako synonimu niewystarczającej diagnostyki. Należy zlikwidować stygmat przypisywany rozpoznaniu CKD o nieznanej przyczynie. CKD o nieznanej przyczynie powinna być traktowana jako precyzyjny opis stanu diagnostycznego w sytuacji, gdy nie zastosowano pełnego zakresu badań diagnostycznych. Postęp w nauce o nefrologii wymaga szczegółowego zrozumienia przyczyn chorób nerek i precyzyjnych kryteriów diagnostycznych, które pozwolą nam na badanie mechanizmów patogenetycznych, które mogą być specyficzne dla różnych nefropatii: jest to pierwszy niezbędny krok do nefrologii precyzyjnej.

FUNDOWANIE

Źródła wsparcia obejmują FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 i PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

OŚWIADCZENIE O KONFLIKCIE INTERESÓW

Brak konfliktu interesów.

.