CONCLUSIONS
Jest to największe jak dotąd badanie epidemiologiczne, w którym oceniono bezpośrednio wrażliwość na insulinę i powiązano ją ze stężeniem insuliny na czczo i po obciążeniu, tradycyjnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz CAD. Nasze wyniki dotyczące związku między niską wrażliwością na insulinę a CAD, w dużej mierze niezależne od wpływu głównych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, są zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których jako marker wrażliwości na insulinę stosowano stężenie insuliny na czczo (6-13). W przeciwieństwie do niektórych z tych wcześniejszych badań (8,9,30), związek między Si a CAD był wysoce istotny i niezależny od wpływu lipidów, nadciśnienia tętniczego i palenia papierosów. Wyniki te są również zgodne z wcześniej opisanym (17-19) związkiem między niskim Si a grubością ściany tętnicy szyjnej, która jest wskaźnikiem miażdżycy. Porównanie grubości intima-media tętnic szyjnych wewnętrznych u osób z IRAS CAD i osób z grupy kontrolnej (ryc. 2) potwierdziło, że najbardziej insulinooporne osoby z CAD miały najbardziej rozległą miażdżycę tętnic szyjnych. Tak więc niska wrażliwość na insulinę jest związana zarówno z subkliniczną miażdżycą tętnic szyjnych, jak i kliniczną CAD.
Związek między Si a grubością ściany tętnic szyjnych (17) lub CAD (obecne doniesienie) był niezależny i znacznie silniejszy niż związki z poziomem insuliny na czczo lub 2-h. Dokładny wkład proponowanego aterogennego efektu insuliny (13) do związku między insulinoopornością a CAD jest trudny do określenia w tej przekrojowej analizie, ale wydaje się być stosunkowo niewielki (Tabela 2, model 1a versus 1d). Jest to zgodne ze zmiennymi i ogólnie słabymi związkami między poziomem insuliny a CAD zgłoszonymi wcześniej (30). Z drugiej strony, nasze dane potwierdzają, że nadciśnienie tętnicze (31), dyslipidemia (32) i cukrzyca (działające poprzez hiperglikemię lub inne czynniki ryzyka ) pośredniczą w znacznej części związku między niskim Si a CAD.
Badanie to jest pierwszym, w którym bezpośrednio zmierzono wrażliwość na insulinę w dużej populacji osób z prawidłową, upośledzoną lub cukrzycową tolerancją glukozy. Podczas gdy pomiar Si jest trudniejszy niż insulinemii na czczo, interpretacja Si (skuteczność działania insuliny na kinetykę glukozy) jest łatwiejsza niż stężenia insuliny na czczo. Stężenie insuliny na czczo wzrasta wraz z insulinoopornością, ale w zmiennym stopniu ograniczonym zdolnością trzustki do wydzielania insuliny oraz modyfikowanym przez glikemię otoczenia i klirens insuliny. Dlatego insulinemia na czczo jest mniej przydatnym markerem wrażliwości na insulinę u osób z cukrzycą, upośledzonym wydzielaniem insuliny (np. duża część osób z IGT), niektórymi postaciami hiperinsulinemii (np. insulinoma) i zaburzeniami klirensu insuliny (np. marskość wątroby). Główną zaletą protokołu IRAS była możliwość pomiaru wrażliwości na insulinę u osób z cukrzycą, u których ryzyko wystąpienia CAD jest od dwóch do czterech razy większe (12,35). Osoby te zwykle wykluczano z wcześniejszych badań (6-11), a przecież cukrzyca dotyczy w Stanach Zjednoczonych 6-14% osób w wieku 30-64 lat i 18-32% osób w wieku powyżej 64 lat (36).
Pomimo zalet analizy modelu minimalnego w ocenie wrażliwości na insulinę, metoda ta doprowadziła do oszacowania „zerowej Si” u ∼16% uczestników badania IRAS (u 2% osób z prawidłową, 13% z upośledzoną i 36% osób z cukrzycową tolerancją glukozy). „Zerowa wrażliwość na insulinę” jest pojęciem trudnym do zaakceptowania; wykazaliśmy jednak, że uczestnicy IRAS z Si = 0 mieli więcej cech zespołu metabolicznego niż inni insulinooporni uczestnicy IRAS z Si >0 (37). Zjawisko to zostało niedawno wyjaśnione (38) jako artefakt założenia o jednokompartmentowym rozkładzie glukozy leżącego u podstaw minimalnego modelu szacowania Si, który nie obejmuje działania insuliny na metabolizm glukozy w wątrobie. Dokładniejsze modelowanie dwukompartmentowe nie jest odpowiednie do badań terenowych ze względu na złożoność i użycie radioznakowanego znacznika. Jednak pozwolenie Si na przyjęcie pozornie ujemnych wartości mogłoby częściowo skorygować odchylenie i poprawić korelację z miarą wrażliwości na insulinę uzyskaną z klamry euglikemicznej (39). Kiedy ponownie obliczyliśmy Si, dopuszczając wartości ujemne, ranga wartości Si była praktycznie niezmieniona. OR dla CAD według kwintyli tak obliczonego Si (dane niepokazane) wyglądały niemal identycznie jak te przedstawione na rycinie 1, które obliczono przy użyciu tradycyjnych wartości Si. Można się było tego spodziewać, ponieważ oszacowania Si z modelu dwukompartmentowego doskonale korelują z oszacowaniami Si z modelu jednokompartmentowego (38). Dlatego, chociaż model minimalny systematycznie niedoszacowywał wrażliwości na insulinę, w porównaniu z klamrą euglikemiczną lub modelem dwukompartmentowym, zapewnił niezawodny, opłacalny i minimalnie inwazyjny sposób pomiaru wrażliwości na insulinę w dużej populacji żyjącej swobodnie.
Obecne badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, związek między Si, stężeniem insuliny i CAD oceniano przekrojowo, a proponowana rola niskiej wrażliwości na insulinę jako jedna z przyczyn CAD wymaga potwierdzenia w badaniach podłużnych. Kohorta IRAS jest obserwowana prospektywnie, a główne punkty końcowe chorób układu sercowo-naczyniowego są ustalane na podstawie corocznych wywiadów z uczestnikami i komisyjnego przeglądu dokumentacji medycznej dotyczącej zgłoszonych zdarzeń śmiertelnych i niepowodujących zgonu. 10-letnia obserwacja badanej kohorty zostanie zakończona w 2005 roku.
Po drugie, kohorta IRAS nie jest ściśle oparta na populacji. Uczestnicy badania zostali wylosowani z dwóch istniejących populacyjnych badań epidemiologicznych oraz z dwóch populacji organizacji opieki zdrowotnej; jednak osoby z IGT i cukrzycą zostały z założenia objęte zbyt dużą próbą. Z drugiej strony, wymagający protokół i określone kryteria wyłączenia z badania wyeliminowały z populacji osoby z najcięższą cukrzycą lub CAD. Mniejsza niż oczekiwano miażdżyca tętnic szyjnych wśród najbardziej insulinoopornych uczestników badania IRAS, o której donoszono wcześniej (17), oraz mniejsza niż oczekiwano częstość występowania CAD w tej grupie stwierdzona w obecnym badaniu mogą wynikać z „błędu przetrwania” (survivor bias). Mogłoby to wystąpić, gdyby osoby z najcięższą CAD zmarły, nie zdecydowały się na udział w badaniu lub zostały wykluczone. Ta potencjalna stronniczość selekcji miałaby tendencję do niedoszacowania prawdziwego związku między Si a CAD.
Po trzecie, populacja badana obejmowała latynoskich i niehiszpańskich białych, a także Afroamerykanów, ale stosunkowo niewiele punktów końcowych w każdej z tych podgrup ograniczyło naszą zdolność do wykrycia jakichkolwiek różnic etnicznych w związku między niskim Si a CAD. Nie było wyraźnych interakcji między Si i pochodzeniem etnicznym (P > 0,4, dane nie pokazane), a obecne analizy zostały dostosowane do, ale nie stratyfikowane przez pochodzenie etniczne.
Po czwarte, mogło być pewne błędne klasyfikowanie statusu CAD przy użyciu kryteriów badania. Tylko 91 uczestników z najcięższymi klinicznymi lub EKG manifestacjami CAD zostało sklasyfikowanych jako „osoby z przypadkami”, podczas gdy oczywiście znacznie więcej miało pewien stopień CAD, ale zostało sklasyfikowanych jako „osoby z grupy kontrolnej”. Bardziej precyzyjne procedury dokumentowania CAD, takie jak angiografia wieńcowa lub tomografia elektronowa w celu wykrycia zwapnień w naczyniach wieńcowych, były zbyt inwazyjne lub kosztowne dla tego dużego badania. Nasza definicja CAD najprawdopodobniej niedoszacowała prawdziwych związków między CAD a czynnikami ryzyka, w tym Si. Ostatnio w badaniu obejmującym zaledwie 13 osób z udokumentowaną arteriograficznie CAD i 10 osób z grupy kontrolnej (3) stwierdzono istotną różnicę w ich wrażliwości na insulinę, zgodną z opisaną tutaj.
Po piąte, minimalny model pomiaru wrażliwości na insulinę jest technicznie trudny w praktyce klinicznej. W poszukiwaniu prostszego rozwiązania zastąpiliśmy Si pomiarem wrażliwości na insulinę za pomocą modelu oceny homeostazy (HOMA), który można uzyskać z FSIGT (39). W żadnym z modeli, z wyjątkiem najprostszego modelu 1a, HOMA nie był związany z CAD. Chociaż łatwiejszy do uzyskania niż Si, szacunek HOMA wrażliwości na insulinę wydaje się być niewystarczająco precyzyjny w badaniach wielkości IRAS.
Wreszcie, stężenia Si i insuliny wykazują znaczną zmienność, częściowo związaną z precyzją pomiarów, a częściowo wynikającą z ostrych zmian dziennych i dobowych (40). Korelacja międzyklasowa dla Si mierzonego dwukrotnie w ciągu 1 tygodnia u 58 uczestników IRAS wynosiła 0,67 w porównaniu z 0,76 dla insuliny na czczo. Tak więc jest mało prawdopodobne, że mierzyliśmy Si z większą precyzją niż stężenie insuliny na czczo i że może to odpowiadać za silniejszy związek CAD z Si niż z insuliną na czczo. Potwierdziliśmy to, używając średniej z dwóch pomiarów insuliny na czczo (w dniu doustnego testu tolerancji glukozy i w dniu FSIGT) zamiast pojedynczego pomiaru w alternatywnych modelach 1, 2 i 5. Chociaż niektóre z OR dla insuliny na czczo nieznacznie wzrosły, OR dla Si i związane z nimi wartości P praktycznie się nie zmieniły. Nie ocenialiśmy odtwarzalności 2-godzinnych poziomów insuliny w IRAS, ale mogą się one różnić o >30% u normalnych osób badanych w odstępie 48 godzin (41), co jest porównywalne z odtwarzalnością Si i insuliny na czczo. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby różnice w precyzji pomiaru Si i stężenia insuliny wyjaśniały pozorną niezależność i większą siłę związku między Si a CAD w porównaniu z tym między stężeniem insuliny a CAD.
W kobietach i mężczyznach w średnim wieku reprezentatywnych dla trzech głównych grup etnicznych USA i obejmujących osoby z prawidłową, upośledzoną i cukrzycową tolerancją glukozy, stwierdziliśmy, że CAD była przekrojowo związana z niską wrażliwością na insulinę. Związek ten był niezależny i silniejszy niż związek między CAD a stężeniem insuliny na czczo lub po obciążeniu. Dyslipidemia, nadciśnienie, cukrzyca, otyłość i centryczność tłuszczu wyjaśniały część związku między niską wrażliwością na insulinę a CAD.
.