W 2007 roku Gonzalez J po raz pierwszy zgłosił zastosowanie leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu. Od tego czasu wiele badań potwierdziło, że bevacizumab jest skutecznym lekiem w leczeniu popromiennej martwicy mózgu, jednak wielkość próby w większości badań była niewielka, a wiele badań to opisy przypadków, w związku z czym wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. W tym miejscu, w celu zapewnienia odniesienia dla badaczy, dokonujemy przeglądu literatury dotyczącej stosowania bevacizumabu w leczeniu popromiennej martwicy mózgu oraz podsumowujemy mechanizmy, skuteczność kliniczną i aktualne problemy związane z leczeniem bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu.
Mechanizmy leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu
Bevacizumab jest stosowany w leczeniu popromiennej martwicy mózgu w oparciu o mechanizmy leżące u podstaw popromiennej martwicy mózgu. Wśród wielu teorii rozwoju popromiennej martwicy mózgu, powszechnie akceptowany jest mechanizm naczyniowy. Ze względu na wpływ na tkankę naczyniową wokół guza, promieniowanie powoduje uszkodzenie tkanki naczyniowej, a następnie zaburzenie dyfuzji tlenu między tkanką a naczyniami, a w konsekwencji niedotlenienie tkanki, co wyzwala zwiększoną ekspresję czynnika indukowanego hipoksją (HIF)-1α. Następnie, niedotlenienie tkanki guza i podwyższona ekspresja HIF-1α stymuluje reaktywne astrocyty do wydzielania proangiogennego czynnika VEGF. Wysoki poziom ekspresji VEGF powoduje nieprawidłową neowaskularyzację, a powstałe naczynia pozbawione są prawidłowej struktury naczyniowej, wykazują nieuporządkowaną i kruchą strukturę oraz dużą przepuszczalność, co sprzyja wysiękom w otaczającej tkance i rozwojowi obrzęku mózgu. Zlokalizowane wysokie ciśnienie wewnątrzczaszkowe jest spowodowane przez obrzęk mózgu, który z kolei powoduje zlokalizowane niedokrwienie i niedotlenienie, co prowadzi do błędnego koła zlokalizowanego niedotlenienia i ostatecznie do rozwoju popromiennej martwicy mózgu.
Rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne, bevacizumab wiąże VEGF i zapobiega wiązaniu VEGF z jego receptorami (Flt-1 i KDR) na powierzchni komórek śródbłonka, co odgrywa rolę w przycinaniu naczyń krwionośnych, regulowaniu przepuszczalności naczyń, zmniejszaniu obrzęku mózgu spowodowanego martwicą mózgu i leczeniu martwicy mózgu (ryc. 1). Ponadto, leczenie martwicy mózgu bevacizumabem ma pewne zalety w porównaniu z innymi lekami antyangiogennymi. Po pierwsze, aby terapia antyangiogenna była skuteczna, naczynia krwionośne muszą być leczone lekami antyangiogennymi przez długi okres czasu. Długi okres półtrwania (około trzech tygodni) bevacizumabu jest idealnym rozwiązaniem. Po drugie, bevacizumab jest wygodny w podawaniu, pozwala na stosunkowo długi odstęp między dawkami i nie wymaga ciągłego stosowania .Dlatego bevacizumab jest lekiem celowanym i korzystnym w leczeniu popromiennej martwicy mózgu.
Mechanizmy leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu
Jednakże zmiana patologiczna w tkance martwiczej jest nieodwracalna, a całkowicie martwicza tkanka mózgowa nie posiada naczyń krwionośnych, co eliminuje terapię antyangiogenną. Podczas leczenia martwicy mózgu, bevacizumab celuje w naczynia wokół obszaru martwicy i może zmienić tylko obrzęk mózgu utworzony przez nowe naczynia, a nie martwicę. Dlatego zlokalizowane niedokrwienie i niedotlenienie pozostają niezmienione tak długo, jak długo utrzymuje się patologiczne podłoże martwicy. Po zaprzestaniu stosowania bevacizumabu ekspresja HIF-1α może ponownie wzrosnąć w tkance otaczającej martwicę, co ponownie tworzy błędne koło i ostatecznie prowadzi do nawrotu martwicy mózgu.
Skuteczność leczenia bevacizumabem martwicy mózgu
2.1 Podsumowanie badań nad leczeniem bevacizumabem martwicy mózgu
W 2007 roku Gonzalez J po raz pierwszy przedstawił doniesienie na temat skuteczności leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu, które mimo małej liczebności próby pozostaje ważnym, przełomowym badaniem. Od tego czasu opublikowano kilkanaście badań dotyczących stosowania bevacizumabu w leczeniu martwicy mózgu. Badania kliniczne dotyczące martwicy mózgu różnią się jednak od badań dotyczących leczenia nowotworów, ponieważ martwica mózgu jest działaniem niepożądanym, a jej występowanie powinno być zminimalizowane w leczeniu klinicznym. W związku z tym badania dotyczące popromiennej martwicy mózgu obejmują zwykle niewielką liczbę przypadków. Oprócz kilku opisów przypadków, tylko około 9 badań obejmowało więcej niż 5 przypadków (Tabela 1). Na podstawie tych badań można stwierdzić, że chociaż złotym standardem w rozpoznawaniu popromiennej martwicy mózgu jest biopsja patologiczna, większość przypadków jest rozpoznawana na podstawie badań obrazowych, ponieważ uzyskanie biopsji klinicznej jest trudne. Dawka bevacizumabu wynosi zwykle 5-10 mg/kg, q2-4w, a chorzy otrzymują co najmniej 2 dawki. Bevacizumab wykazuje dobrą skuteczność w zakresie poprawy wyniku w skali KPS, objawów i obrazu MRI; ponadto jego działania niepożądane są łagodne, a działania niepożądane stopnia 3 (lub wyższego) występują rzadko. Wiele badań klinicznych dodatkowo potwierdziło skuteczność kliniczną stosowania bevacizumabu w leczeniu popromiennej martwicy mózgu, co potwierdza rolę bevacizumabu w leczeniu popromiennej martwicy mózgu. Większość badań wykazuje, że bevacizumab wykazuje dobrą krótkoterminową skuteczność w leczeniu popromiennej martwicy mózgu, jednak badania te mają następujące wady. ① Leczenie bevacizumabem rozpoczynano natychmiast po rozpoznaniu popromiennej martwicy mózgu, nie badając, czy leczenie martwicy bevacizumabem jest konieczne. ②W niektórych przypadkach badania przesiewowe były niewystarczające, a dobre obserwacje były niemożliwe z powodu krótkiego przeżycia u niektórych pacjentów. ③Badania charakteryzują się krótkim okresem obserwacji i w większości przypadków tylko krótkotrwałymi zmianami w radiologicznej martwicy mózgu; nie obserwowano ani rozwoju, ani zmian w progresji długoterminowej martwicy mózgu. ④ Stosunkowo niewiele badań dotyczyło oporności na bevacizumab. Tak więc, krótkoterminowa skuteczność leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu została ustalona, ale leczenie nie jest doskonałe, zwłaszcza biorąc pod uwagę brak długoterminowych obserwacji dotyczących popromiennej martwicy mózgu po odstawieniu bevacizumabu.
Po zaprzestaniu stosowania bevacizumabu martwica mózgu może nawracać, a zmiany patologiczne w tkance martwiczej są nieodwracalne
Jak wspomniano powyżej, bevacizumab celuje w naczynia krwionośne wokół obszaru martwicy, a nie w martwicę; dlatego w teorii nawrót martwicy jest nieunikniony. Wiele badań zgłosiło nawrót martwicy mózgu po zaprzestaniu stosowania bevacizumabu. Jednak nawrót martwicy mózgu po leczeniu wyraźnie nie przyciągnął wystarczającej uwagi, ponieważ prawie wszystkie badania koncentrowały się na skuteczności bevacizumabu, a tylko 1 opis przypadku koncentrował się na nawrocie radiologicznej martwicy mózgu . Jeyaretna DS przedstawiła alternatywne wyjaśnienie dla 1 pacjenta z nawrotem popromiennej martwicy mózgu. Jeden pacjent był leczony z powodu popromiennej martwicy mózgu bevacizumabem w dawce 5 mg/kg, q2w, przez 4 cykle. Pacjent początkowo wykazywał znaczną poprawę, jednak badanie MRI wykonane 5 miesięcy po rozpoczęciu leczenia bevacizumabem wykazało nawrót choroby. Nawrót uznano za związany z nadmiernym przycinaniem naczyń spowodowanym nadmiernym leczeniem bevacizumabem, a tym samym pogłębieniem niedokrwienia i niedotlenienia w pierwotnym obszarze martwicy mózgu i nasileniem martwicy mózgu. W naszych badaniach 14 pacjentów zgłosiło się do badania, aby otrzymać bevacizumab w dawce 5 mg/kg, q3-4w, przez co najmniej 3 cykle (3-10 cykli). Wśród 13 chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie bevacizumabem, u 10 wystąpił nawrót popromiennej martwicy mózgu po odstawieniu bevacizumabu (tab. 1). Badacze mają różne opinie na temat mechanizmów leżących u podłoża nawrotów popromiennej martwicy mózgu, my uważamy, że zmiany patologiczne spowodowane martwicą są nieodwracalne. Dlatego też po powstaniu martwicy żadne leczenie nie jest w stanie zregenerować tkanki mózgowej ani spowodować ustąpienia martwicy. Ponadto, tak długo jak patologiczna podstawa martwicy pozostaje, nowe naczynia będą reaktywnie tworzyć się wokół obszaru martwicy i niewiele można zrobić, aby zmienić ten proces patologiczny.
Podsumowując, antyangiogenne efekty bevacizumabu są podstawą jego mechanizmu działania. Bevacizumab zmniejsza przepuszczalność nowych naczyń i obrzęk mózgu, co łagodzi objawy martwicy mózgu, dając dobry wynik kliniczny, rozwiązując problemy pacjentów i poprawiając jakość życia. Jednak biorąc pod uwagę nieodwracalność popromiennej martwicy mózgu lub nadmierne przycinanie naczyń wokół obszaru martwicy przez bevacizumab, a tym samym nasilenie zlokalizowanego niedokrwienia i niedotlenienia, konieczne są dalsze badania i uwaga w celu rozwiązania problemu nawrotu popromiennej martwicy mózgu po odstawieniu bevacizumabu.
Current issues in bevacizumab treatment of brain necrosis
Diagnosis of radiation brain necrosis: Is it a brain radiation necrosis?
Diagnostyka patologiczna pozostaje złotym standardem w rozpoznawaniu popromiennej martwicy mózgu; jednak w praktyce klinicznej pozostaje wiele kwestii praktycznych. Po pierwsze, w przypadku radioterapii stereotaktycznej wiele guzów mózgu znajduje się blisko podstawy czaszki lub jest zlokalizowanych w ważnych obszarach funkcjonalnych, co eliminuje resekcję chirurgiczną, jak również biopsję stereotaktyczną, a tym samym diagnostykę patologiczną. Po drugie, niewielu chorych jest skłonnych poddać się biopsji po radioterapii stereotaktycznej. Po trzecie, biopsja stereotaktyczna może nie dać pełnego obrazu patologicznego tkanki nowotworowej. Ponadto trudno jest wymagać od chorych z licznymi przerzutami wewnątrzczaszkowymi, leczonych paliatywnie, aby poddali się kraniotomii w celu potwierdzenia rozpoznania, jeśli podejrzewa się martwicę mózgu, a u takich chorych kraniotomia jest niezgodna z celem leczenia, jakim jest wydłużenie przeżycia i poprawa jakości życia. W związku z tym, chociaż diagnostyka patologiczna jest złotym standardem w rozpoznawaniu popromiennej martwicy mózgu, jest ona trudna do wdrożenia w praktyce klinicznej. Dlatego najbardziej praktyczną i powszechnie stosowaną w praktyce klinicznej metodą diagnostyczną w przypadku popromiennej martwicy mózgu jest kompleksowa diagnostyka obrazowa. W większości badań stosowano również diagnostykę obrazową opartą na rzeczywistych warunkach praktyki klinicznej. Należy jednak pamiętać, że zmiany w obrazie martwicy mózgu muszą być regularnie monitorowane, a różne metody obrazowania powinny być stosowane w celu potwierdzenia martwicy mózgu i odróżnienia martwicy mózgu od nawrotu nowotworu. Ponadto, w indywidualnych przypadkach trudnych do zdiagnozowania nadal zaleca się diagnostykę patologiczną (jeśli dotyczy). Po drugie, popromienna martwica mózgu musi być odróżniona od pseudoprogresji po leczeniu. Pseudoprogresja odnosi się do zwiększenia zakresu nowego rozwoju lub wzmocnienia wokół niedawno leczonego guza mózgu. Obraz ten był początkowo podobny do progresji guza, ale poprawił się lub ustabilizował w kolejnych obrazach, głównie po podaniu temozolomidu (TMZ) i radioterapii. Uważa się, że przyczyną jest miejscowy stan zapalny wywołany radioterapią i chemioterapią, obrzęk mózgu oraz przejściowa przepuszczalność bariery krew-mózg, prowadząca do regionalnego uwypuklenia. W badaniach obrazowych grube i puszyste wzmocnienia występują zwykle wzdłuż krawędzi zmiany, sygnał pozornego współczynnika dyfuzji (ADC) jest wyższy, a sygnał objętości krwi mózgowej (rCBV) niższy. Pseudoprogresja występuje zwykle w ciągu 2 miesięcy po leczeniu, czyli wcześniej niż typowy okres popromiennej martwicy mózgu po samej radioterapii. Popromienna martwica mózgu występuje zwykle po 10 miesiącach od radioterapii i jest późnym powikłaniem radioterapii. Jednocześnie radioaktywna martwica mózgu charakteryzuje się na ogół mapopodobnym wzmocnieniem na wzmocnionej magnetyce jądrowej, któremu towarzyszą zmiany metaboliczne w analizie spektralnej, które są cechami odróżniającymi od pseudoprogresji.
Wskazania do leczenia bevacizumabem popromiennej martwicy mózgu: Jeśli jest to martwica popromienna mózgu, czy wymaga ona leczenia bevacizumabem?
We wszystkich wcześniejszych badaniach stosowano bevacizumab bezpośrednio po rozpoznaniu popromiennej martwicy mózgu i pozostaje pytanie, czy takie podejście jest właściwe. W żadnym z badań nie przedstawiono wskazań do leczenia bevacizumabem. Wyjaśnienie celu leczenia popromiennej martwicy mózgu jest kluczem do zrozumienia wskazań do leczenia bevacizumabem. W przeciwieństwie do leczenia nowotworów, celem leczenia popromiennej martwicy mózgu nie jest przedłużenie przeżycia, ale zmniejszenie objawów i poprawa jakości życia. Co więcej, nie u wszystkich chorych z popromienną martwicą mózgu występują objawy. Niewątpliwie objawowa popromienna martwica mózgu wymaga leczenia, ale jak należy postępować w przypadku bezobjawowej popromiennej martwicy mózgu (lub po opanowaniu objawów)? Biorąc pod uwagę cel leczenia bevacizumabem, kluczowym wskazaniem do stosowania bevacizumabu w leczeniu popromiennej martwicy mózgu są objawy. Zalecamy leczenie tylko u pacjentów objawowych i monitorowanie pacjentów bezobjawowych, nawet jeśli badania obrazowe sugerują martwicę mózgu.
Optymalizacja podawania bevacizumabu: If it is treated with bevacizumab, how to use?
Optimizing bevacizumab administration is complex and involves dose, treatment course and criteria for discontinuation. Po pierwsze, jeśli chodzi o dawkę, w poprzednich badaniach badacze stosowali różne dawki bevacizumabu (2,5-10 mg/kg). Obecnie w tej dziedzinie nie osiągnięto konsensusu co do dawki, a większość badań wykazała, że bevacizumab ma dobrą skuteczność kliniczną. Niektórzy badacze uważają, że wyższe dawki są bardziej skuteczne w zarządzaniu martwicą mózgu, ale biorąc pod uwagę naczyniowe mechanizmy martwicy mózgu i cechy terapii antyangiogennej, uważamy, że czas leczenia jest ważniejszy niż stężenie w osoczu. Ponadto w praktyce klinicznej zalecamy stosowanie bevacizumabu w małych dawkach ze względu na związane z tym koszty leczenia. Jeśli chodzi o przebieg leczenia, to w dotychczasowych badaniach chorzy otrzymywali bevacizumab zwykle co 2-4 tygodnie przez co najmniej dwie dawki (bez dawki maksymalnej). Obecnie w tej dziedzinie nie wypracowano jednolitego standardu. Ponieważ celem leczenia bevacizumabem jest łagodzenie objawów, a nie wydłużenie przeżycia, sugerujemy, że pacjenci powinni być leczeni do czasu ustąpienia objawów i poprawy wyników badań obrazowych; następnie leczenie powinno być przerwane i nie powinno być stosowane jako leczenie długoterminowe. W przypadku pacjentów z nawrotem choroby, pacjenci objawowi powinni otrzymać leczenie, natomiast pacjenci bezobjawowi, jak również pacjenci z długotrwałą stabilnością martwicy mózgu nie wymagają leczenia. Ponadto, w badaniach odnotowano oporność na leki antyangiogenne, jednak obecnie w żadnych badaniach nie odnotowano oporności na bevacizumab u pacjentów z popromienną martwicą mózgu. W przypadku oporności na bevacizumab pozostaje pytanie, czy bevacizumab powinien być przerwany (a pacjent monitorowany) i podany ponownie po progresji, czy też terapia podtrzymująca powinna być prowadzona po skutecznym leczeniu martwicy mózgu; klinicyści powinni zwrócić uwagę na tę kwestię. Dane z naszego przypadku wskazują, że ponowne leczenie bevacizumabem było nieskuteczne z powodu możliwości wystąpienia oporności na bevacizumab przy progresji martwicy mózgu po długotrwałym stosowaniu bevacizumabu. Ponadto JCO donosi, że nadmiar leczenia bevacizumabem może powodować nadmierne przycinanie naczyń, a tym samym pogłębiać zlokalizowane niedokrwienie i niedotlenienie obszaru martwicy i powodować nawrót martwicy mózgu. W związku z tym u pacjentów z rakiem leczenie bevacizumabem do czasu progresji martwicy mózgu może przynieść więcej szkody niż pożytku. Ponadto, w przypadku oporności na bevacizumab, nie ma dostępnej alternatywy leczenia popromiennej martwicy mózgu, co powoduje niespójność leczenia klinicznego i wpływa na skuteczność kliniczną.
Prewencja jest najlepszym sposobem leczenia: How to avoid radiation brain necrosis?
Promieniowa martwica mózgu jest powikłaniem; dlatego najważniejszym leczeniem jest zmniejszenie częstości występowania martwicy mózgu. Wyzwaniem dla radioterapii stereotaktycznej jest to, jak dobrze tkanka mózgowa toleruje radioterapię dużymi dawkami. Obecnie w tej dziedzinie nie osiągnięto konsensusu co do wpływu czynników związanych z guzem i leczeniem, takich jak objętość leczenia, segmentacja guza i dawka guza, na występowanie martwicy mózgu. Badania przeprowadzone w Tianjin Tumor Hospital wykazały, że liczba dawek, zastosowanie radioterapii całego mózgu i BED są czynnikami wpływającymi na występowanie popromiennej martwicy mózgu. Krzywa ROC (receiver operating characteristic) pokazuje, że BED radioterapii jest jedynym dobrym czynnikiem predykcyjnym dla popromiennej martwicy mózgu. Na podstawie liczby dawek obliczonych z progowej dawki BED (> 7410 cGy) popromiennej martwicy mózgu, a także zalecamy następujące w praktyce klinicznej . Krótko mówiąc, zapobieganie jest najlepszym sposobem leczenia, a stosowanie odpowiedniej przepisanej dawki na podstawie danych z historii choroby i stanu pacjenta jest kluczem do zmniejszenia częstości występowania popromiennej martwicy mózgu.
.