Machado-Joseph Disease

Machado-Joseph disease (spinocerebellar ataxia type 3)

Clinically, MJD has significant resemblance to both SCA1 and SCA2. Charakteryzuje się podobnym wiekiem wystąpienia w trzeciej i czwartej dekadzie życia oraz podobnym przebiegiem. Analiza dużej liczby pacjentów z MJD sugeruje, że oprócz ataksji, obraz kliniczny może zawierać wybitne cechy parkinsonizmu u niektórych pacjentów, lub znaczące objawy z górnego neuronu ruchowego oraz objawy związane z uszkodzeniem komórek rogów przednich i neuronów czuciowych. Mogą wystąpić powolne sakkady, ale zwykle w późniejszych stadiach.

Rüb i współpracownicy (2003, 2008) przeprowadzili szczegółową i systematyczną eksplorację uszkodzeń tkanki MJD przy użyciu niekonwencjonalnych przekrojów o grubości 100 μm, co pozwoliło na lepsze zdefiniowanie zmian patologicznych w określonych obszarach anatomicznych. Te i inne badania, takie jak te przedstawione przez portugalskich pracowników, były zasadniczo zgodne w odnotowanych ustaleniach.

Na poziomie makroskopowym masa mózgu jest znacznie mniejsza, gdy czas trwania choroby przekroczył 15 lat. Istnieje konsekwentna atrofia móżdżku i pnia mózgu. Nerwy czaszkowe od III do XII ulegają atrofii, a substantia nigra jest zdepigmentowana.

W móżdżku, komórki jądra zębatego i szybkich jąder są wymazane, ale utrata komórek Purkinjego jest tylko umiarkowana lub niewielka (Rüb i in., 2003), a inni opisali nawet zachowanie komórek Purkinjego (Sequeiros i Coutinho, 1993; Durr i in., 1996). Ocalałe neurony zębate mogą wykazywać degenerację grumozową, charakteryzującą się połączeniem ekspansji dendrytów i proliferacji zakończeń synaptycznych (Koeppen, 2002). Immunoreaktywność komórek Purkinjego dla kalbindiny jest zachowana (Kumada i in., 2000). W warstwie komórek ziarnistych może występować astroglioza. Podobno preparaty barwione metodą TUNEL wykazują pozytywne wyniki, tj. dowody apoptozy, w warstwie komórek ziarnistych w mniejszości przypadków (Kumada i in., 2000). Afferentne i efferentne drogi istoty białej móżdżku, np. szypuły móżdżku środkowego i górnego, wydają się zdegenerowane. Uszkodzeniu ulega również szypuła dolna móżdżku, chociaż według niektórych doniesień struktura ta została oszczędzona (Durr et al., 1996).

Jądra przypontynne, które mają wejście do móżdżku, są w znacznym stopniu utracone. Występuje zmienne zaangażowanie różnych jąder przedmóżdżkowych: jądra czerwonego, jądra łukowatego, grzbietowo-przyśrodkowego jądra siatkowatego, bocznego jądra siatkowatego i jądra Rolera. Jądro oliwkowe dolne może być tylko nieznacznie zaangażowane lub nawet oszczędzone. Populacje neuronów wszystkich jąder nerwu okoruchowego, jak również jąder przedruchowych układu okoruchowego, są uszczuplone. Do uszkodzonych struktur należą jądra nerwów III, IV i VI, rostralne jądro międzywęzłowe powięzi podłużnej przyśrodkowej, jądro siateczkowo-śródplazmatyczne móżdżku, pobudzające neurony burstyczne dla sakkad, jądro raphe interpositus i jądro hypoglossal prepositus. Kilka zaburzeń funkcji okulomotorycznych zarówno pochodzenia móżdżkowego, jak i pozamóżdżkowego w MJD może być związanych z opisanymi tu zmianami patologicznymi. Jądra przedsionkowe są konsekwentnie zaburzone. Utrata odruchu przedsionkowo-ocznego może być wczesnym objawem u pacjentów z MJD. Wszystkie jądra ruchowe czaszki związane z połykaniem są dotknięte, w tym jądro ruchowe V, twarzowe, dwuznaczne, grzbietowe jądro ruchowe X, jądro samotne i powiązane jądra tworu siatkowatego. Układ dopaminergiczny śródmózgowia (pars compacta of substantia nigra i ventral tegmental nucleus) może być zdziesiątkowany; w obrazie klinicznym MJD u niektórych chorych może dominować zespół akinetyczno-sztywny przypominający parkinsonizm. Utrata neuronów obserwowana jest również w noradrenergicznym locus ceruleus. W układzie cholinergicznym uszkodzeniu ulega pars compacta jądra szypułkowo-przyśrodkowego. Uszkodzeniu ulegają jądra obsługujące układ słuchowy, o czym świadczy wypadanie neuronów w jądrze kolczystym dolnym, jądrach lemniskalnych bocznych, jądrach oliwkowych górnych i jądrach ślimakowych (Rüb i in., 2008). Kilka jąder somatosensorycznych w pniu mózgu jest konsekwentnie i poważnie dotkniętych u wszystkich badanych pacjentów: jądra trójdzielne, jądra kulszowe i rogowe oraz jądra rogowe zewnętrzne. Szlaki istoty białej w pniu mózgu wykazujące uszkodzenie tkanki obejmują lemnisci przyśrodkowe i boczne, powięź podłużną przyśrodkową i ciało trapezowate.

Populacje neuronów są zmniejszone we wzgórzowych jądrach brzuszno-bocznych, które otrzymują odpływ z móżdżku. Utrata komórek w somatosensorycznych jądrach brzuszno-przyśrodkowych bocznych i brzuszno-przyśrodkowych przyśrodkowych wzgórza dotyczyła odpowiednio 80% i 40% badanych przypadków. Ponadto, struktury wzgórza związane z widzeniem, takie jak jądra boczne i dolne płucnika oraz ciało modzelowate boczne, są pozbawione komórek. Jednakże aferentna funkcja wzrokowa nie jest jawnie zaburzona u pacjentów z MJD. GABAergiczne jądra siatkowate wzgórza są dotknięte.

Pętla motoryczna zwojów podstawy w telencephalonie i diencephalonie również wykazuje spójną patologię. Neurony są tracone w pallidum, jądrze podwzgórzowym i jądrach brzuszno-przednich wzgórza (Durr i in., 1996; Rüb i in., 2008). Przyśrodkowy globus pallidus może być bardziej dotknięty niż boczny (Durr i in., 1996; Kumada i in., 2000).

W rdzeniu kręgowym występuje konsekwentna utrata komórek rogów przednich. Komórki kolumny Clarke’a są tracone z towarzyszącą utratą dróg rdzeniowo-móżdżkowych. Powięź klinowata i powięź kulszowa wykazują degenerację związaną z neuropatią czuciową i utratą komórek zwoju korzeni grzbietowych, często spotykaną w MJD. Opisywano utratę komórek w kolumnie pośrednio-bocznej, mimo że u pacjentów nie występowała istotna dysautonomia (Durr i in., 1996). W MJD często obserwuje się neuropatię obwodową, a biopsje nerwów wykazały utratę zarówno mielinowanych, jak i niemielinizowanych włókien na podstawie morfometrii (Lin i Soong, 2002).

Kora mózgowa, striatum, układ limbiczny, główne układy cholinergiczne i serotoninergiczne, w tym podstawne układy cholinergiczne przodomózgowia/limbiczne, hipokamp, jądra magnokomórkowe podstawnego przodomózgowia, podwzgórze, jądra raphe, jądro habenularne, neurony rogów grzbietowych i kora somatosensoryczna są oszczędzone (Rüb i in., 2007).

Podsumowując, istnieje szeroka korelacja pomiędzy neuropatologią a objawami klinicznymi MJD. Ataksja wydaje się być bardziej związana ze zwyrodnieniem móżdżkowych układów aferentnych i eferentnych, np. w jądrach ponadzwojowych i w neuronach zębatych, niż z wyczerpaniem komórek Purkinjego. Obserwuje się również znaczne zaangażowanie dróg somatosensorycznych, co może przyczyniać się do klinicznej ataksji. Ponadto z uszkodzeniem struktur pnia mózgu związany jest znaczny wachlarz deficytów klinicznych, takich jak liczne rodzaje zaburzeń okulomotorycznych, wczesne występowanie deficytu przedsionkowego oraz istotne objawy bulwarowe, np. słaby kaszel i zaburzenia połykania. W MJD mogą występować objawy parkinsonowskie i inne objawy ze zwojów podstawnych, takie jak dystonia; koreluje to z opisanymi wcześniej zmianami w obrębie rdzenia kręgowego i prążkowia. Amyotrofia i powięzi wiążą się z patologią komórek rogów przednich. Objawy neuropatii obwodowej są wtórne do utraty komórek zwoju korzeniowego grzbietowego i następowej utraty włókien nerwowych aferentnych w nerwach obwodowych. Warto zauważyć, że patologia MJD była wcześniej opisywana jako „atrofia spinopontyny” i jako autosomalne dominujące zwyrodnienie striatonigralne.