Złośliwa zanikowa papuloza (choroba Köhlmeiera-Degosa; MAP) została opisana przez Köhlmeiera w 1941 roku i udokumentowana jako odrębna jednostka chorobowa przez Degosa i wsp. rok później. Mimo że MAP jest znana od prawie 70 lat, jej patomechanizm pozostaje nadal niejasny. W związku z tym nie udowodniono, że jakiekolwiek leczenie jest wystarczające, aby poradzić sobie z tą chorobą.
Jest to rzadka choroba; do dziś w literaturze opisano mniej niż 200 przypadków. Pierwsza manifestacja MAP występuje zwykle między 20. a 50. rokiem życia, opisywano również pojedyncze przypadki MAP u noworodków i dzieci. Sugeruje się predyspozycję genetyczną z cechą autosomalną dominującą, ponieważ istnieją doniesienia o częściej występujących krewnych I stopnia dotkniętych tą chorobą.
W poniższym artykule przedstawiono ogólny zarys MAP, jak również podsumowanie proponowanych teorii rozwoju choroby. Dokładna znajomość historii badań nad MAP może doprowadzić do odkrycia nowych niezbadanych ścieżek i ostatecznie do odkrycia patogenezy tej potencjalnie śmiertelnej choroby.
Objawy kliniczne
Diagnoza MAP opiera się w większości przypadków na patognomonicznych zmianach skórnych. Są to grudki wielkości około 0,5-1 cm z zanikowym, porcelanowo-białym centrum i rumieniowym, teleangiektatycznym obrzeżem, występujące głównie na tułowiu i kończynach górnych (ryc. 1,2). Zmiany pojawiają się początkowo jako małe rumieniowe grudki. Po kilku dniach ośrodek zanika i zaczynają one wykazywać charakterystyczną morfologię. Rzadko zajęte są dłonie, podeszwy, skóra głowy i twarz. Z drugiej strony, opisywano również zajęcie narządów wewnętrznych, z licznymi ograniczonymi zawałami jelit i/lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jak również innych narządów, takich jak płuca (objawiające się zapaleniem opłucnej i/lub osierdzia) oraz oczy.
Zajęcie skóry w chorobie Köhlmeiera-Degosa przedstawiające rozproszone typowe zmiany na kończynach dolnych u pacjentki.
Charakterystyczne zmiany z porcelanowo-białym centrum i otaczającym rumieniowym obrzeżem na kończynach górnych u pacjenta płci męskiej.
Prognoza
Dzięki wyraźnie odmiennemu rokowaniu pomiędzy pozornie idiopatyczną chorobą skórną a MAP z zajęciem ogólnoustrojowym, pierwszy wariant – w przeciwieństwie do drugiego „złośliwego” – został określony przez niektórych autorów mianem „łagodnej zanikowej papulozy”. Nadal jednak nie jest jasne, czy te dwie postacie można jednoznacznie od siebie odróżnić, ponieważ zajęcie układowe może rozwinąć się rok po wystąpieniu zmian skórnych.
Tak zwana „łagodna” postać choroby charakteryzuje się typowymi zmianami skórnymi, które utrzymują się przez lata lub przez całe życie, bez zajęcia narządów wewnętrznych. W kilku przypadkach wykazano cechy dziedziczenia, zwłaszcza między krewnymi pierwszego stopnia. Wariant złośliwy charakteryzuje się zajęciem skóry i narządów wewnętrznych, występującym jednocześnie lub w późniejszym czasie. Objawy układowe mogą w wielu przypadkach prowadzić do poważnych powikłań, takich jak perforacja jelit i zapalenie otrzewnej, jak również zakrzepica tętnic mózgowych lub masywny krwotok mózgowy, zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, radikulopatia, zapalenie rdzenia, prowadzące do śmiertelnego przebiegu u około 50% pacjentów w ciągu 2 do 3 lat. Po zajęciu płuc może dojść do zapalenia opłucnej i/lub osierdzia. Na rokowanie może mieć również wpływ rozległość tych powikłań niedokrwiennych, które są wyznacznikiem śmiertelności. Opisywano również zajęcie oczu z zajęciem powiek, spojówek, siatkówki, twardówki i splotu naczyniówkowego, a także rozwój diplopii i oftalmoplegii jako wtórnych skutków ubocznych zajęcia neurologicznego. Fakt, że zajęcie ogólnoustrojowe może rozwinąć się nagle, wiele lat po wystąpieniu zmian skórnych, sprawia, że konieczna jest regularna kontrola lekarska pacjentów.
Diagnostyka
Diagnoza MAP jest kliniczna i może być poparta wynikami badań histologicznych. Klasyczne badanie histologiczne wykazuje martwicę tkanki łącznej w kształcie klina, spowodowaną zakrzepowym zamknięciem małych tętnic głęboko w corium. Nie we wszystkich przypadkach można jednak wykazać te charakterystyczne cechy. Harvell i wsp. w opisie przypadku przeanalizowali histologię zmian w zależności od czasu ich istnienia. Wczesne zmiany wykazywały powierzchowny i głęboki okołonaczyniowy naciek limfocytarny, z wyraźnym odkładaniem się mucyny, co przypominało toczeń rumieniowaty. W pełni rozwinięte zmiany miały bardziej widoczne zmiany w połączeniu skórno-naskórkowym, z atrofią naskórka i obszarem stwardnienia w brodawkowatej skórze właściwej. Cechy te mogą wskazywać na minimalną odmianę liszaja twardzinowego i zanikowego. Zmiany późne wykazywały martwicę w kształcie klina, nieliczne limfocyty i znacznie mniejsze odkładanie mucyny w porównaniu ze zmianami wczesnymi i w pełni rozwiniętymi (ryc. 3).
Biopsja ze zmian skórnych wykazująca martwicę w kształcie klina, obliterację tętniczek, zanik naskórka, hiperkeratozę i przemieszczenie włókien kolagenowych w koronie.
Nie odnotowano żadnych specyficznych zmian parametrów laboratoryjnych – jeśli w ogóle – i nie istnieją markery, które mogłyby zweryfikować diagnozę. Opisano jednak, że u stosunkowo dużego odsetka pacjentów występują zaburzenia krzepnięcia krwi.
Etiologia i patogeneza
Etiologia MAP pozostaje niewyjaśniona. Istnieje cały szereg hipotez, ale żadna z nich nie została jeszcze udowodniona. Trzy najbardziej uzasadnione hipotezy dotyczące patofizjologii choroby to zapalenie naczyń, koagulopatia i pierwotna dysfunkcja komórek śródbłonka. Mimo że powyższe sugestie etiologiczne są niejednorodne, nie muszą się wzajemnie wykluczać. Należy brać pod uwagę jednoczesną obecność różnych czynników stwarzających odpowiednie warunki do rozwoju zakrzepicy.
Złośliwa zanikowa papuloza jako zapalenie naczyń
Soter i wsp. zaproponowali, że zapalenie naczyń może działać jako czynnik wyzwalający rozwój MAP. Zapalenie to było oceniane jako początkowe stadium choroby, ponieważ w próbkach histologicznych pacjentów z MAP nie zawsze wykazywano komórki zapalne. Su i wsp. opisali „lymphocyte-associated necrotic vasculitis” jako najbardziej wyróżniającą się cechę zmian skórnych. Ponadto zaobserwowali oni analogię między rozsianym procesem naczyniowym choroby a zmianami skórnymi u niektórych pacjentów z toczniem rumieniowatym, które wydawały się podobne. Obecnie Magro i wsp. opisali wybitne złogi C5b-9 w skórze, przewodzie pokarmowym i naczyniach mózgowych u 4 chorych na MAP, którzy zmarli z powodu tej choroby. Wszystkie przypadki miały dowody na wysoką ekspresję interferonu-α (na podstawie tkankowej ekspresji MXA, białka indukowanego interferonem typu I), śródbłonkowe wtręty tubuloretykularne i sygnaturę genu interferonu w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Ekspresja MXA pokrywała się z wzorcem odkładania C5b-9.
Choroba Degosa jako koagulopatia
Zakrzep głęboko w skórze właściwej (stratum reticulare) jest pierwotnym wydarzeniem w MAP. Zmniejszenie przepływu krwi i wynikające z tego uszkodzenie komórek śródbłonka prowadzi do odkładania się mucyny i agregacji komórek jednojądrzastych. Kilku autorów zaobserwowało zaburzenia funkcji fibrynolitycznych u wybranych pacjentów. Stahl i wsp. oraz Drucker opisali pojedynczych pacjentów, u których stwierdzono zwiększoną agregację płytek krwi in vivo. Obaj pacjenci bardzo dobrze zareagowali na leczenie inhibitorami agregacji płytek krwi, a mianowicie aspiryną i dipirydamolem. Black i wsp. zaobserwowali całkowity zanik fibrynolizy wokół małych naczyń krwionośnych, w centrum starych i nowych grudek w zmianach skórnych u pacjentów z MAP. Vazquez-Doval i wsp. oraz Olmos i wsp. opisali wzrost aktywności inhibitora-1 aktywatora plazminogenu, natomiast Paramo i wsp. stwierdzili obniżenie stężenia plazminogenu w surowicy krwi u chorego z MAP. Alternatywnie Englert i wsp., Mauad i wsp. oraz Farell i wsp. leczyli pojedynczych pacjentów z dodatnim antykoagulantem toczniowym. Ponadto Yoshikawa i wsp. opisali utrzymujący się wzrost kompleksu trombina-antytrombina III oraz kompleksu plazmina-α-2 inhibitor plazminy. Wszystkie te obserwacje mogą stanowić wyjaśnienie patogenezy MAP. Obecnie Meephansan i wsp. zaobserwowali w próbkach tkanek pobranych od 2 chorych na MAP silne barwienie naciekających komórek zapalnych w obszarze okołonaczyniowym, wewnątrznaczyniowym i perineuralnym czynnikiem pochodzącym z komórek zrębu (stromal cell-derived factor, SDF)-1/CXCL12, który jest wydzielany przez komórki zrębu i śródbłonka szpiku kostnego, aktywuje prekursory megakariocytów i kostymuluje aktywację płytek krwi.
MAP jako pierwotna lub wtórna dysfunkcja komórek śródbłonka
Tribble i wsp. przypuszczali, że nieprawidłowe pęcznienie i proliferacja śródbłonka naczyniowego może wywoływać zakrzepicę skórną, jelitową i centralnego układu nerwowego. Howard i Nishida za pomocą mikroskopii elektronowej zaobserwowali w komórkach śródbłonka agregaty rurkowo-siatkowate. Przyczyną zmian w śródbłonku może być zatem infekcja wirusowa lub bakteryjna. Inni autorzy wykazali wewnątrzcytoplazmatyczne inkluzje paramyksowirusopodobne w mikroskopii elektronowej wycinków skóry pobranych od pacjentów z MAP. Nie udało się jednak udowodnić obecności paramyksowirusowego DNA w biopsjach skóry pacjentów za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy.
Postępowanie
Nie ma jednolicie skutecznej terapii MAP. Wysiłki podejmowane przy użyciu leków fibrynolitycznych i immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A, azatiopryna, cyklofosfamid i kortykosteroidy, okazały się w większości przypadków nieskuteczne. Co więcej, opisywano przypadki pogorszenia MAP w trakcie immunosupresji. Explorative treatment with eculizumab could not prevent the development or progression of systemic manifestations (personal communications), despite its reported initial effectiveness on skin and intestinal lesions. Inne próby terapeutyczne z użyciem leków przeciwzakrzepowych i związków ułatwiających perfuzję krwi, takich jak kwas acetylosalicylowy (aspiryna), pentoksyfilina, dipirydamol, tiklodipina i heparyna, w pojedynczych przypadkach doprowadziły do częściowej regresji zmian skórnych. Dlatego środki te mogą być stosowane jako pierwsze podejście terapeutyczne u nowo zdiagnozowanego pacjenta z MAP. Podskórny treprostinil jest obecnie z powodzeniem testowany w przypadku opornego na ekulizumab MAP z objawami jelitowymi i ze strony OUN (dr Lee S. Shapiro, Albany, NY, komunikacja osobista).
Ponieważ każdy rozpoznany przypadek MAP może potencjalnie rozwinąć się w układową, zagrażającą życiu odmianę, obowiązkowa jest coroczna kontrola. Powinna ona obejmować badanie kliniczne skóry połączone z badaniami dodatkowymi, takimi jak tomografia rezonansu magnetycznego mózgu, gastroskopia i kolonoskopia, a także zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i USG jamy brzusznej w celu oceny długoterminowego rokowania.