A New Classification of Prodrugs
Podstawowym celem w projektowaniu farmakologicznym proleku jest obejście jakiejś niekorzystnej właściwości farmakodynamicznej lub farmakokinetycznej aktywnego leku; np. zwiększenie biodostępności lub zmniejszenie działań niepożądanych. Jednakże, główne obawy podczas opracowywania proleków są dwojakie: (1) czy prolek przekształca się wystarczająco szybko i całkowicie do postaci aktywnego leku (innymi słowy, jak długo i w jakiej ilości pozostaje w organizmie); oraz (2) czy prolek ma znaczący wpływ na profil toksyczności aktywnego leku (co jest szczególnie ważne, gdy wykazuje unikalną i odmienną toksyczność w porównaniu z przekształconym aktywnym lekiem). Zagadnienia te są wzajemnie powiązane i ściśle związane z celem strategicznym, jakim jest poprawa jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego. Zatem z punktu widzenia oceny stosunku korzyści do ryzyka proleku najbardziej przydatny byłby system klasyfikacji oparty na miejscu przekształcenia proleku w aktywną postać leku, ponieważ może on zapewnić wgląd w kinetykę procesu przekształcenia oraz rolę proleku i aktywnego leku w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa produktu. Zgodnie z tym wnioskiem proleki są klasyfikowane jako typ I i typ II, w oparciu o ich komórkowe miejsca przekształcania w końcową aktywną postać leku, przy czym typ I to te, które są przekształcane wewnątrzkomórkowo (np, przeciwwirusowe analogi nukleozydów, statyny obniżające poziom lipidów), a typ II to te, które są przekształcane zewnątrzkomórkowo, szczególnie w płynach trawiennych lub w krążeniu ogólnoustrojowym (np. fosforan etopozydu, walgancyklowir, fosamprenawir, proleki enzymatyczne ukierunkowane przeciwciałami, genami lub wirusami do chemioterapii lub immunoterapii). Oba typy można dalej podzielić na podtypy, tj, Typ IA, IB oraz Typ IIA, IIB i IIC w oparciu o to, czy wewnątrzkomórkowe miejsce przekształcenia jest również miejscem działania terapeutycznego, czy też nie, lub przekształcenie zachodzi w płynach żołądkowo-jelitowych (GI) lub krążeniu ogólnoustrojowym (patrz tabela 1).
Tabela 1
Klasyfikacja proleków.
| Typy leków | Miejsce konwersji | Podtypy | Tkankowa lokalizacja konwersji | Przykłady |
|---|---|---|---|---|
| Typ I | wewnątrzkomórkowy | A | Tkanki/komórki celu terapeutycznego | Typ IA: Acyklowir 5-Flurouracil Cyklofosfamid Dwufosforan dietylstilbestrolu L-Dopa 6-Merkaptopuryna Mitomycyna C Zidowudyna |
| B | Tkanki metaboliczne (wątroba, komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego, płuca itp.) | Typ IB: Kabamazepina Captopril Karizoprodol Heroina Molsidomina Paliperidon Fenacetyna Primidon Psilocybina. Suldinac Dysulfid tetrahydrofurfurylu |
||
| Typ II | Płyny pozakomórkowe | A | PłynyGI | Typ IIA: Lisdexamfetamina Tlenek loperamidu Oksyfenisatyna Sulfasalazyna |
| B | Obieg systemowy i inne kompartmenty płynów pozakomórkowych | Typ IIB: Acetylosalicylan Bakampicylina Bambuterol Bursztynian chloramfenikolu Dihydropirydyna pralixoxime Dipivefrin Fosphenytoin |
||
| C | Tkanki/komórki celu terapeutycznego | Typ IIC: ADEPs GDEPs VDEPs |
Produkty typu IA obejmują wiele środków przeciwbakteryjnych i chemioterapeutycznych (np.g., 5-flurouracil). Środki typu IB polegają na enzymach metabolicznych, szczególnie w komórkach wątrobowych, w celu przekształcenia proleków wewnątrzkomórkowo do aktywnych leków. Proleki typu II są przekształcane pozakomórkowo, albo w środowisku płynów żołądkowo-jelitowych (typ IIA), w krążeniu systemowym i/lub innych przedziałach płynów pozakomórkowych (typ IIB), lub w pobliżu tkanek/komórek docelowych terapii (typ IIC), w oparciu o powszechne enzymy, takie jak esterazy i fosfatazy lub enzymy ukierunkowane na cel. Co ważne, proleki mogą należeć do wielu podtypów (tj. typu mieszanego). Prolek typu mieszanego to taki, który jest przekształcany w wielu miejscach, równolegle lub sekwencyjnie. Na przykład, prolek, który jest przekształcany jednocześnie w komórkach docelowych i tkankach metabolicznych, może być oznaczony jako prolek „typu IA/IB” (np. inhibitory reduktazy HMG Co-A i niektóre środki chemioterapii; należy zwrócić uwagę na zastosowany tutaj symbol ” / „). Kiedy prolek jest przekształcany sekwencyjnie, na przykład początkowo w płynach żołądkowo-jelitowych, a następnie ogólnoustrojowo w komórkach docelowych, jest on określany jako prolek „typu IIA-IA” (np. fumaran tenofowiru dizoproksylu; należy zwrócić uwagę na zastosowany tutaj symbol ” – „). Wiele ADEPs, VDEPs, GDEPs i futurystycznych cząsteczek leków związanych z nanocząsteczkami lub nanonośnikami może być, co zrozumiałe, prolekami typu mieszanego sekwencyjnego. Aby odróżnić te dwa podtypy, symbol myślnika ” – ” jest używany do oznaczania i wskazywania kolejnych etapów konwersji i ma na celu odróżnienie od symbolu ukośnika ” / ” używanego dla równoległych proleków typu mieszanego.
Ponieważ tradycyjna analiza działań leków zawsze koncentrowała się na miejscu działania i sposobie działania, proponowana klasyfikacja proleków oparta na komórkowych miejscach konwersji jest zgodna z obecnymi procesami myślowymi przeglądu regulacyjnego i oceny ryzyka zarówno proleku, jak i aktywnego leku. Na przykład prolek typu IIA wskazywałby, że jest on przekształcany w aktywny lek w płynach żołądkowo-jelitowych, a profil bezpieczeństwa/toksyczności produktu leczniczego może być w pełni odzwierciedlony i interpretowany w miejsce aktywnego leku (zakładając, że przekształcenie jest kompletne, co potwierdza fakt, że w miejscu żołądkowym nie pozostaje nieprzekształcony prolek i nie ma mierzalnego proleku ogólnoustrojowego). Bardziej szczegółowe dyskusje i podejścia analityczne do oceny ryzyka proleków można znaleźć w artykule opublikowanym wcześniej
Podsumowując, dzięki uzyskaniu wglądu w proponowaną nomenklaturę, ocena ryzyka i korzyści może być dokonana bardziej efektywnie, ponieważ informacje związane z kinetyką i wpływem tkanek docelowych i metabolicznych są odpowiednio ujawnione przez oznaczony typ proleku.
.