DISCUSSION
Raportowanie cytopatologii tarczycy wymaga jasnej komunikacji między patologami, endokrynologami, radiologami i chirurgami. W związku z tym spójna i powtarzalna terminologia diagnostyczna ma ogromne znaczenie. Przed przyjęciem TBSRTC w 2007 roku wiele schematów klasyfikacyjnych zostało zaproponowanych przez różne organizacje zawodowe w Australii, Japonii, Stanach Zjednoczonych (Papanicolaou Society of Cytopathology i American Thyroid Association), Wielkiej Brytanii (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP) i Włoszech (Italian Society for Anatomic Pathology and Cytopathology-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP)). Większość z tych schematów klasyfikacyjnych jest pięciopoziomowa, w przeciwieństwie do sześciopoziomowego schematu w systemie Bethesda. Niemniej jednak, żaden z tych schematów nie został wdrożony w skali międzynarodowej. Różnice w terminologii stosowanej w tych schematach podsumowano w Tabeli 4.
Tabela 4
Terminologia klasyfikacji cytologii tarczycy
Based on the available scientific literature, a tiered diagnostic classification system, such as TBSRTC or even the other schemes, proved to be an excellent tool for the diagnosis and management of thyroid lesions. Główną zaletą TBSRTC jest standaryzacja terminologii stosowanej w raportowaniu cytologii tarczycy. 6 kategorii diagnostycznych TBSRTC zostało ustalonych na podstawie prawdopodobieństwa wykazania cech złośliwości w przypadku zakwalifikowania zmiany w tarczycy do określonej kategorii. Zaletą tego podejścia jest to, że każda z tych kategorii diagnostycznych wiąże się z kolejno wzrastającym implikowanym ryzykiem złośliwości, co przekłada się na zalecenia dotyczące postępowania klinicznego i chirurgicznego. W przeciwieństwie do nich inne systemy nie określają wyraźnie ryzyka złośliwości dla każdej kategorii, chociaż ich kategorie diagnostyczne są powiązane z algorytmem postępowania.
W Bahrajnie patolodzy używali obecnie stosowanego w Wielkiej Brytanii systemu, który został po raz pierwszy opisany w 2002 roku przez British Thyroid Association/Royal College of Physicians, zmodyfikowany i uaktualniony w 2007 roku przez Royal College of Pathologists we współpracy z British Thyroid Association. System Royal College of Pathologists wykorzystuje pierwotnie zaproponowane kategorie Thy1-5, ale z rozszerzoną specyfikacją dla każdej kategorii. Niestety, trudno było zestawić dane sprzed 2013 r., aby porównać nasze doświadczenia z TBSRTC z systemem brytyjskim.
Pomimo że łatwo jest zdiagnozować większość łagodnych i prostych zmian złośliwych, wyzwania diagnostyczne pojawiają się, gdy aspiraty są ilościowo lub jakościowo niewystarczające do wykluczenia procesu nowotworowego. Podobnie jak TBSRTC, wszystkie inne systemy raportowania również zapewniają kategorie dla nie diagnostycznych próbek cytologicznych, zmian łagodnych i zmian złośliwych. Różnią się one jednak terminologią stosowaną w raportowaniu zmian granicznych. TBSRTC używa dwóch odrębnych kategorii dla zmian granicznych: „AUS/FLUS” i „nowotwór pęcherzykowy lub SFN”, podczas gdy system brytyjski stosuje jedną kategorię ThyIII dla wszystkich przypadków granicznych, ale z użyciem „ThyIIIa” dla możliwego nowotworu z atypią i „ThyIIIf” dla możliwego nowotworu sugerującego nowotwór pęcherzykowy. Nowa kategoria AUS/FLUS w TBSRTC obejmuje podgrupę zmian, które nie są łatwe do sklasyfikowania jako łagodne, podejrzane lub złośliwe, podczas gdy kategoria SFN jest zarezerwowana dla próbek podejrzanych o raka pęcherzykowego. Na podstawie TBSRTC i popartych wieloma badaniami stwierdzono, że przypadki AUS/FLUS mają mniejsze ryzyko złośliwości w obserwacji chirurgicznej niż pacjenci z pierwotnym rozpoznaniem SFN w badaniu cytologicznym, co podkreśla znaczenie tego rozróżnienia. Ponadto różnią się one postępowaniem klinicznym, gdzie pacjenci z AUS/FLUS powinni być poddani obserwacji z powtórnym FNA lub obserwacji, a pacjenci z SFN powinni być poddani przynajmniej lobektomii tarczycy w celu określenia typu zmiany pęcherzykowej i wykluczenia raka pęcherzykowego.
Z drugiej strony, system włoski używa TIR 3 dla proliferacji pęcherzykowej (Indeterminate low risk) i TIR 4 dla podejrzenia złośliwości (Indeterminate high risk). Bongiovanni i wsp. porównali 6-szczeblowy system Bethesda z 5-szczeblowym systemem włoskim i stwierdzili, że oba systemy wykazują podobne ujemne wartości predykcyjne dla kategorii łagodnych (kategoria II w TBSRTC i TIR 2) i dodatnie wartości predykcyjne zarówno dla kategorii nowotworów pęcherzykowych (kategoria IV i TIR 3), jak i kategorii złośliwych (kategoria VI i TIR 5). Najistotniejszą różnicą pomiędzy systemem 5 i 6 poziomowym był spadek odsetka przypadków zakwalifikowanych jako łagodne (83,9% vs. 55,4%), wynikający głównie z wprowadzenia kategorii AUS/FLUS. Wyraźnie widać, że przypadki AUS/FLUS zostały zdegradowane w systemie 5-stopniowym do kategorii łagodnych, co skutkowało mniejszą liczbą chorych kierowanych do leczenia operacyjnego w porównaniu z systemem 6-stopniowym (9,1% vs. 36,5%). Kiernan i wsp. odnotowali również wzrost liczby przedoperacyjnych FNAC tarczycy po wprowadzeniu TBSRTC oraz wzrost liczby pacjentów poddawanych operacji tarczycy z powodu nieokreślonych wyników FNAC. Podsumowując, system 6-stopniowy (TBSRTC) wydaje się być związany z bardziej agresywnym postępowaniem chirurgicznym w porównaniu z innymi systemami.
Częstotliwość rozpoznania każdej kategorii Bethesda odnotowana w naszym ośrodku mieści się w zakresach odnotowanych w innych kohortach, nawet wysoka częstość rozpoznania kategorii III Bethesda (AUS/FLUS). Wyższy odsetek tej kategorii może odzwierciedlać staranność naszych patologów w unikaniu zarówno wyników fałszywie dodatnich, jak i fałszywie ujemnych. Według TBSRTC częstość rozpoznawania kategorii III powinna wynosić <7%, natomiast w naszym badaniu wynosi około 12%. Ta kategoria diagnostyczna w TBSRTC jest zwykle zarezerwowana dla próbek, które spełniają jedno z poniższych kryteriów: wybitna populacja mikrofollichów w aspiracie, który nie spełnia kryteriów „nowotworu pęcherzykowego/SFN”, przewaga komórek Hurthle’a w aspiracie o skąpych komórkach ze skąpym koloidem, interpretacja atypii komórek pęcherzykowych utrudniona przez artefakty związane z przygotowaniem próbki, umiarkowanie lub wyraźnie komórkowa próbka składająca się z praktycznie wyłącznej populacji komórek Hurthle’a w warunkach klinicznych sugerujących limfocytarne (Hashimoto) zapalenie tarczycy i wole wieloguzkowe, cechy ogniskowe sugerujące raka brodawkowatego, nietypowe komórki wyściełające torbiele, niewielka populacja komórek pęcherzykowych wykazująca powiększenie jądra z widocznymi jąderkami lub nietypowy naciek limfoidalny. Jednakże AUS/FLUS jest heterogenną kategorią subiektywną i nadal będzie wykazywać dużą zmienność międzyobserwacyjną. Zgodnie z wytycznymi postępowania w przypadku guzków III kategorii Bethesda, po 3 miesiącach należy wykonać powtórną biopsję. W naszym badaniu, co ciekawe, powtórną FNA wykonano tylko w 7 przypadkach na 85, podczas gdy resekcję chirurgiczną przeprowadzono w 25 przypadkach. Niska liczba powtórnych FNA i wysoka liczba zabiegów chirurgicznych w przypadkach AUS/FLUS najprawdopodobniej odzwierciedlają decyzje i preferencje dotyczące leczenia zarówno klinicystów, jak i pacjentów w naszym szpitalu i społeczności.
Atypia o nieustalonym znaczeniu (pacjent z wywiadem zapalenia tarczycy typu Hashimoto). Onkocytarne komórki pęcherzykowe wykazują powiększenie jądra (rozmaz, barwienie May-Grünwald Giemsa, ×40)
System Bethesda przypisuje każdej kategorii ryzyko złośliwości. W porównaniu z TBSRTC częstość występowania złośliwości w naszym badaniu była porównywalna dla kategorii I (6,7% w porównaniu z 1%-4%), nieco wyższa zarówno w kategorii II (15% w porównaniu z 0%-3%), jak i III (28% w porównaniu z 5%-15%) oraz zbliżona do TBSRTC w kategorii IV (22,2% w porównaniu z 15%-30%), V (72,8% w porównaniu z 60%-75%) i VI (100% w porównaniu z 97%-99%). Wysokie ryzyko złośliwości (15%) stwierdzone w kategorii II (łagodnej), które nie powinno przekraczać 3%, wymaga dalszej oceny obejmującej zarówno korelację radiologiczną, jak i patologiczną w celu wykluczenia przypadków z przypadkową złośliwością. Ten sam fakt został podkreślony w 2015 American Thyroid Association Management Guidelines, w których odnotowano 1%-10% ryzyko złośliwości związane z łagodną kategorią cytologiczną. Jeśli chodzi o kategorię III, to chociaż częstość występowania złośliwości jest nieco wysoka, to nadal mieści się w zakresie raportowanym w literaturze, który wynosi 6%-50%.
Porównanie odsetka przypadków w każdej kategorii systemu Bethesda i ryzyka złośliwości w każdej kategorii zostało dokonane pomiędzy naszym badaniem a badaniami z Bliskiego Wschodu i ze świata, i zostało podsumowane w tabeli 5. Porównanie wykazało zmienność wyników zarówno w zakresie rozkładu przypadków, jak i związanego z każdą kategorią ryzyka złośliwości. Wiele czynników odegrało rolę w tej zmienności, w tym doświadczenie instytucji w stosowaniu TBSRTC, wielkość kohorty i liczba przypadków, po których przeprowadzono operację, a także inne przyczyny, takie jak błędy w pobieraniu próbek, szczególnie w przypadku zmian torbielowatych i tarczycy z wieloma guzkami, lub przyczyny techniczne, w tym przygotowanie preparatu, liczba przejść FNA i stosowanie metod obrazowych. Ponadto cechy cytologiczne guzków łagodnych i złośliwych, takie jak bruzdy jądrowe, a nawet pseudoinkluzje jądrowe, które niekoniecznie są patognomoniczne dla raka brodawkowatego tarczycy, nakładają się na siebie. Jednakże wszystkie badania wykazały spójne wyniki w zakresie odsetka przypadków podejrzanych o złośliwość i przypadków złośliwych oraz takie samo ryzyko złośliwości w obu kategoriach.
Tabela 5
Porównanie odsetka przypadków w każdej kategorii Bethesda i ryzyka złośliwości na preparatach histopatologicznych pomiędzy obecnym badaniem a innymi badaniami z Bliskiego Wschodu i innych krajów
W odniesieniu do dystrybucji przypadków, zauważyliśmy, że badania z dużymi kohortami wykazały wyższy odsetek przypadków kategorii I (nieadekwatnych/niediagnostycznych) w porównaniu z małymi kohortami, ale mieściło się to w zakresach oczekiwanych przez TBSRTC. Co więcej, badania, w których wykorzystano tę samą liczbę przypadków z następowym badaniem histopatologicznym w celu zbadania dystrybucji kategorii systemu Bethesda, wykazały mniejszy odsetek przypadków kategorii II (łagodne) i większy odsetek przypadków kategorii V i VI (podejrzane o złośliwość i złośliwe). Wynika to z faktu, że większość przypadków kierowanych do leczenia operacyjnego to przypadki wysokiego ryzyka, tj. kategorii V i VI. Ponadto, badania z Bliskiego Wschodu, w tym nasze badanie, wykazały wysoki odsetek przypadków kategorii III (AUS/FLUS), ale co ciekawe, był on niższy niż w badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych. To mówi nam, że nie ma dużej różnicy między tym, jak patolodzy na Bliskim Wschodzie używają TBSRTC w porównaniu z ich rówieśnikami w bardziej rozwiniętych krajach, tj. w Stanach Zjednoczonych. Wszyscy patolodzy mogą napotkać te same trudności podczas stosowania nowego systemu i z czasem muszą się do niego przyzwyczaić.
W odniesieniu do ryzyka złośliwości związanego z każdą kategorią systemu Bethesda podczas obserwacji, wyższe ryzyko złośliwości w kategorii I, II i III odnotowano w badaniach z małą liczbą przypadków obserwacji, w tym w naszym badaniu. Zaskakująco, w porównaniu z innymi badaniami, w naszym badaniu najwyższe ryzyko złośliwości występuje w kategorii łagodnej. Niektóre z tych badań wykazują nawet wyższe ryzyko złośliwości w kategorii III w porównaniu z kategorią IV, co nie jest zgodne z propozycją TBSRTC dotyczącą sekwencyjnie wzrastającego implikowanego ryzyka złośliwości. Może to odzwierciedlać trudności, jakie napotykają patolodzy w klasyfikowaniu zmian do kategorii III lub IV. Może to być również związane ze zwiększoną liczbą nieokreślonych FNACs poddawanych operacji.
Na koniec, nasze badanie jest nadal ograniczone przez bycie retrospektywnym badaniem obserwacyjnym, podobnie jak większość innych opublikowanych badań. Może to tłumaczyć niektóre z różnic przy porównywaniu częstości kategorii diagnostycznych i ryzyka złośliwości. Prospektywne badania z zastosowaniem systemu Bethesda dadzą lepszy wgląd w przydatność proponowanej nomenklatury. Ponadto klinicyści powinni być zawsze świadomi częstości występowania złośliwości w kategoriach Bethesda w swoich szpitalach, aby poprawić decyzje dotyczące postępowania z pacjentami z guzkami tarczycy.