SIDE EFFECTS
Następujące poważne działania niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiety:
- ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamknięciem kąta
- zaburzenia pola widzenia
- Oligohydroza i hipertermia
- Kwasica metaboliczna
- Zachowania samobójcze i myśli samobójcze
- Zaburzenia poznawcze/neuropsychiatryczne. Adverse Reactions
- Hyperammonemia and Encephalopathy (Without and With Concomitant Valproic Acid Use
- Kidney Stones
- Hypothermia With Concomitant Valproic Acid Use
Dane opisane w punkcie 6.1 uzyskano stosując tabletki topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu.
Clinical Trials Experience With Immediate-Release Topiramate
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównać z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.
Padaczka w monoterapii
Dorośli w wieku 16 lat i starsi
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniu kontrolowanym (badanie 1), które wystąpiły u dorosłych w grupie otrzymującej topiramat w dawce 400 mg/dobę i z częstością większą (≥ 10%) niż w grupie otrzymującej topiramat w dawce 50 mg/dobę, były: parestezja, zmniejszenie masy ciała i anoreksja (patrz Tabela 5).
Około 21% ze 159 dorosłych pacjentów w grupie 400 mg/dobę, którzy otrzymywali topiramat w monoterapii w badaniu 1, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (≥ 2% częściej niż w przypadku topiramatu w małej dawce 50 mg/dobę) działaniami niepożądanymi powodującymi przerwanie leczenia były trudności z zapamiętywaniem, zmęczenie, osłabienie, bezsenność, senność i parestezje.
Pacjenci pediatryczni w wieku od 6 do 15 lat
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniu kontrolowanym (badanie 1), które wystąpiły u pacjentów pediatrycznych w grupie otrzymującej topiramat w dawce 400 mg/dobę i z częstością większą (≥ 10%) niż w grupie otrzymującej topiramat w dawce 50 mg/dobę, były gorączka i zmniejszenie masy ciała (patrz Tabela 5).
Około 14% z 77 pacjentów pediatrycznych w grupie 400 mg/dobę, którzy otrzymywali topiramat jako monoterapię w kontrolowanym badaniu klinicznym, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi (≥ 2% częściej niż w grupie otrzymującej 50 mg/dobę) działaniami niepożądanymi powodującymi przerwanie leczenia w tym badaniu były trudności z koncentracją/uwagą, gorączka, zaczerwienienie i splątanie.
Tabela 5 przedstawia częstość występowania działań niepożądanych występujących u co najmniej 3% pacjentów dorosłych i dzieci leczonych topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 400 mg/dobę i występujących z większą częstością niż topiramat w dawce 50 mg/dobę.
Tabela 5: Działania niepożądane w grupie otrzymującej dużą dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą małą dawkę, w badaniu padaczki w monoterapii (badanie 1) u pacjentów dorosłych i pediatrycznych
| Grupa wiekowa | ||||||||
| Pediatric (6 do 15 lat) |
Adult (Age ≥16 Years) |
|||||||
| Immediate-Grupa dawek dobowych topiramatu (mg/dobę) | ||||||||
| 50 | 400 | 50 | 400 | |||||
| Układ ciała/ Działanie niepożądane |
Działanie niepożądane | (N=74) % |
(N=77) % |
(N=160) % |
(N=159) % |
|||
| Body as a Whole-Zaburzenia ogólne | ||||||||
| Astenia | 0 | 3 | 4 | 6 | ||||
| Gorączka | 1 | 12 | ||||||
| Ból nóg | 2 | 3 | ||||||
| Centralny &Zaburzenia obwodowego układu nerwowego | ||||||||
| . Parestezje | 3 | 12 | 21 | 40 | ||||
| Zawroty głowy | 13 | 14 | ||||||
| Ataksja | 3 | 4 | ||||||
| Hipertonis | 4 | 5 | ||||||
| Hipertonis | 0 | 3 | ||||||
| Mimowolny skurcz mięśni | 0 | 3 | ||||||
| Zawroty głowy | 0 | 3 | ||||||
| Zaburzenia układu pokarmowego | 0 | 3 | ||||||
| Suchość w jamie ustnej | 1 | 3 | ||||||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||||||||
| Zwiększenie stężenia Gamma-…GT | 1 | 3 | ||||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||||||||
| Utrata masy ciała | 7 | 17 | 6 | 17 | ||||
| Płytka, Krwawienie &Zaburzenia krzepnięcia | ||||||||
| Epistaksja | 0 | 4 | ||||||
| Zaburzenia psychiczne | ||||||||
| Anoreksja | 4 | 14 | ||||||
| Lęk | 4 | 6 | ||||||
| Problemy poznawcze | 1 | 1 | 6 | 1 | 4 | |||
| Dezorientacja | 0 | 3 | ||||||
| Depresja | 0 | 3 | 7 | 9 | ||||
| Trudności z koncentracją lub uwagą | 7 | 10 | 7 | 8 | ||||
| Trudności z pamięcią | 1 | 1 | 3 | 6 | 11 | |||
| Bezsenność | 8 | 9 | ||||||
| Zmniejszenie libido | 0 | 3 | ||||||
| Zaburzenia nastroju | 1 | 8 | ||||||
| Zaburzenia osobowości (problemy z zachowaniem) | 0 | 0 | 0 | 3 | ||||
| Spowolnienie psychoruchowe | 3 | 5 | ||||||
| Somnolencja | 10 | 15 | ||||||
| Zaburzenia czerwonych krwinek | ||||||||
| Anemia | 1 | 3 | ||||||
| Zaburzenia układu rozrodczego, Female | ||||||||
| Krwawienia międzymiesiączkowe | 0 | 3 | ||||||
| Krwotok z pochwy | 0 | 3 | ||||||
| Zaburzenia mechanizmu oporności | ||||||||
| Infekcja | 3 | 8 | 2 | 3 | ||||
| Infekcja wirusowa | 3 | 6 | 6 | 8 | ||||
| Układ oddechowy Zaburzenia | ||||||||
| Zapalenie oskrzeli | 1 | 5 | 3 | 4 | ||||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 16 | 18 | ||||||
| Zapalenie błony śluzowej nosa | 5 | 6 | 2 | 4 | ||||
| . | 4 | 3 | 4 | |||||
| Świąd | 1 | 4 | ||||||
| Wysypka | 3 | 3 | 4 | 1 | 4 | |||
| Trądzik | 2 | 3 | ||||||
| Szczególne zmysły Inne, Zaburzenia | ||||||||
| Zniekształcenia smaku | 3 | 5 | ||||||
| Zaburzenia układu moczowego | ||||||||
| Zapalenie pęcherza moczowego | 1 | 3 | ||||||
| Częstotliwość mikcji | 0 | 3 | 0 | 2 | ||||
| Kamica nerkowa | 0 | 0 | 3 | |||||
| Nietrzymanie moczu | 1 | 3 | ||||||
| Zaburzenia naczyniowe (pozasercowe) | ||||||||
| Migotanie | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | |||
Terapia wspomagająca Padaczka
Dorośli w wieku 16 lat i starsi
W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych u osób dorosłych z napadami częściowymi o początkunapadami o początku, pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi lub zespołem Lennoxa-Gastauta, 183 pacjentów otrzymywało leczenie wspomagające topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 200 do 400 mg/dobę (zalecany zakres dawkowania), a 291 pacjentów otrzymywało placebo. Pacjenci w tych badaniach otrzymywali od 1 do 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych oprócz topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych, które wystąpiły u dorosłych pacjentów w grupie topiramatu w dawce 200 do 400 mg/dobę z częstością większą (≥ 10%) niż w grupie placebo, były: zawroty głowy, zaburzenia mowy/związane z nimi problemy z mówieniem, senność, nerwowość, spowolnienie psychoruchowe i nieprawidłowe widzenie (Tabela 6).
W tabeli 6 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych, które wystąpiły u co najmniej 3% dorosłych pacjentów leczonych topiramatem w dawce od 200 do 400 mg/dobę i była większa niż częstość występowania w grupie placebo. Częstość występowania niektórych działań niepożądanych (np. zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, problemy językowe, spowolnienie psychoruchowe, depresja, trudności z koncentracją/uwagą, zaburzenia nastroju) była zależna od dawki i znacznie większa przy stosowaniu większych niż zalecane dawek topiramatu (tj., 600 mg do 1000 mg na dobę) w porównaniu do częstości występowania tych działań niepożądanych w zalecanym zakresie dawkowania (200 mg do 400 mg na dobę).
Tabela 6: Najczęstsze działania niepożądane w połączonych badaniach kontrolowanych placebo, Adjunctive Epilepsy Trials in Adultsa
| Body System/ Adverse Reaction |
Topiramat Dawka (mg/dobę) |
||
| Placebo (N=291) |
200 do 400 (N=183) |
||
| Ciało jako całość->zaburzenia ogólneZaburzenia ogólne | |||
| Zmęczenie | 13 | 15 | |
| Astenia | 1 | 6 | |
| Ból pleców | 4 | 5 | |
| Ból w klatce piersiowej | 3 | 4 | |
| Objawy grypopodobnelike symptoms | 2 | 3 | |
| Centralny &Zaburzenia obwodowego układu nerwowego | |||
| Zawroty głowy | 15 | 25 | |
| Ataksja | 7 | 16 | |
| Zaburzenia mowy/Zaburzenia mowy | 2 | 13 | |
| Parestezje | 4 | 11 | |
| Oczopląs | 7 | 10 | |
| Drżenie | 6 | 9 | |
| Problemy językowe | |||
| Nudności | 8 | 10 | |
| Dyspepsja | |||
| Dyspepsja | 6 | 7 | |
| Ból brzucha | 4 | 6 | |
| Zaparcie | 2 | 4 | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |||
| Utrata masy ciała | 3 | 9 | |
| Zaburzenia psychiczne | |||
| Samotność | 12 | 12 | 29 |
| Nerwowość | 6 | 16 | |
| Spowolnienie psychoruchowe | 2 | 13 | |
| Trudności z pamięcią | 3 | 12 | |
| . Dezorientacja | 5 | 11 | |
| Anoreksja | 4 | 10 | |
| Trudności z koncentracją/uwagą | 2 | 6 | |
| Problemy z nastrojem | 2 | 4 | |
| Agitacja | 2 | 3 | |
| Reakcja agresywna | 2 | 2 | 3 |
| Labilność emocjonalna | 1 | 3 | |
| Problemy poznawcze | 1 | 3 | |
| Zaburzenia układu rozrodczego | |||
| Ból piersi | 2 | 4 | |
| Zaburzenia układu oddechowego | |||
| Zapalenie błony śluzowej nosa | 6 | 7 | |
| Zapalenie gardła | 2 | 6 | |
| Zapalenie zatok | 4 | 5 | |
| Zaburzenia widzenia | |||
| Nieprawidłowe widzenie | 2 | 13 | |
| Diplopia | 5 | 10 | |
| a Pacjenci w tych badaniach adiunkcyjnych otrzymywali 1 do 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych oprócz topiramatu lub placebo | |||
W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych, 11% pacjentów otrzymujących topiramat o natychmiastowym uwalnianiu w dawce od 200 do 400 mg/dobę jako leczenie wspomagające przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Częstość ta wydawała się zwiększać w przypadku dawek powyżej 400 mg/dobę. Działania niepożądane związane z przerwaniem leczenia obejmowały senność, zawroty głowy, niepokój, trudności z koncentracją lub uwagą, zmęczenie i parestezje.
Pacjenci pediatryczni w wieku od 2 do 15 lat
W połączonych, kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 15 lat) z napadami częściowymi, pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi lub zespołem Lennoxa-Gastauta, 98 pacjentów otrzymywało leczenie wspomagające topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 5 mg do 9 mg/kg/dobę (zalecany zakres dawek), a 101 pacjentów otrzymywało placebo.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanym badaniu klinicznym, które wystąpiły u pacjentów pediatrycznych w grupie topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 mg do 9 mg/kg/dobę z częstością większą (≥ 10%) niż w grupie placebo, były: zmęczenie i senność (patrz Tabela 7).
W tabeli 7 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 15 lat otrzymujących topiramat o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 mg do 9 mg/kg/dobę (zalecany zakres dawek) i były większe niż częstość występowania w grupie placebo.
Tabela 7: Adverse Reactions in Pooled Placebo-Controlled, Adjunctive Epilepsy Trials in Pediatric Patients 2 to 15 Years of Agea,b
| Układ ciała/ Działanie niepożądane |
Placebo (N=101) |
Topiramat (N=98) |
|
| Ciało jako całość->Zaburzenia ogólne | |||
| Działanie niepożądane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką w wieku 2,5 roku i starszych. | |||
| Centralny &Zaburzenia obwodowego układu nerwowego | |||
| Nieprawidłowy chód | 5 | 8 | |
| Ataksja | 2 | 6 | |
| Hiperkinezja | 4 | 5 | |
| Zawroty głowy | 2 | 4 | |
| Zaburzenia mowy/Zaburzenia mowy | 2 | 4 | |
| Zaburzenia żołądkowo-jelitoweZaburzenia układu jelitowego | |||
| Nudności | 5 | 6 | |
| Zwiększone wydzielanie śliny | 4 | 6 | |
| Zaparcia | 4 | 5 | |
| 4 | 5 | ||
| Zapalenie żołądka i jelit | 2 | 3 | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |||
| Zmniejszenie masy ciała | 1 | 9 | |
| Płytka, Krwawienie, &Zaburzenia krzepnięcia | |||
| Opryszczka | 4 | 8 | |
| Opryszczka | 1 | 4 | |
| Zaburzenia psychiczne | |||
| Somnolencja | 16 | 26 | |
| Anoreksja | 15 | 24 | |
| Nerwowość | 7 | 14 | |
| . Zaburzenia osobowości (problemy z zachowaniem) | 9 | 11 | |
| Trudności z koncentracją/uwagą | 2 | 10 | |
| Agresywne reakcja | 4 | 9 | |
| Bezsenność | 7 | 8 | |
| Trudności z pamięcią | 0 | 5 | |
| Dezorientacja | 3 | 4 | |
| Spowolnienie psychoruchowe | 2 | 3 | |
| Zaburzenia mechanizmu odporności | |||
| Zakażenie wirusowe | 3 | 3 | 7 |
| Zaburzenia układu oddechowego | |||
| Zapalenie płuc | 1 | 5 | |
| Zaburzenia skóry i przydatków | |||
| . Zaburzenia skóry | 2 | 3 | |
| Zaburzenia układu moczowego | |||
| Nietrzymanie moczu | 2 | 4 | |
| a Pacjenci w w tych badaniach uzupełniających otrzymywali od 1 do 2 jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych oprócz topiramatu lub placebo b Wartości przedstawiają odsetek pacjentów zgłaszających dane działanie niepożądane. Pacjenci mogli zgłaszać więcej niż jedno działanie niepożądane podczas badania i mogą być włączeni do więcej niż jednej kategorii działań niepożądanych |
|||
Żaden z pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali topiramat jako leczenie wspomagające w dawce od 5 do 9 mg/kg/dobę w kontrolowanych badaniach klinicznych nie przerwał leczenia z powodu działań niepożądanych.
Migrena
Dorośli
W czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych badaniach klinicznych dotyczących profilaktycznego leczenia migreny (do których włączono 35 młodocianych pacjentów w wieku od 12 do 15 lat), większość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem topiramatu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Większość działań niepożądanych występowała częściej w okresie miareczkowania niż w okresie podtrzymywania leczenia.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 100 mg w badaniach klinicznych dotyczących profilaktycznego leczenia migreny z przewagą osób dorosłych, które występowały z częstością większą (≥5%) niż w grupie placebo, były: parestezja, brak łaknienia, zmniejszenie masy ciała, zaburzenia smaku, biegunka, trudności w zapamiętywaniu, niedoczulica i nudności (patrz Tabela 8).
Tabela 8 zawiera te działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach kontrolowanych placebo, w których częstość występowania w jakiejkolwiek grupie leczonej topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła co najmniej 3% i była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania niektórych działań niepożądanych (np, zmęczenie, zawroty głowy, senność, trudności z pamięcią, trudności z koncentracją/uwagą) była zależna od dawki i większa przy stosowaniu większych niż zalecane dawek topiramatu (200 mg na dobę) w porównaniu z częstością występowania tych działań niepożądanych przy stosowaniu zalecanych dawek (100 mg na dobę).
Tabela 8: Adverse Reactions in Pooled, Placebo-Controlled, Migraine Trials in Adultsa,b
| Układ ciała/ Działanie niepożądane |
Dawkowanieopiramatu (mg/dobę) | ||||
| Placebo (N=445) % |
50 (N=235) % |
100 (N=386) % |
|||
| Ciało jako całość->Zaburzenia ogólneZaburzenia ogólne | |||||
| Zmęczenie | 11 | 14 | 15 | ||
| Uraz | 7 | 9 | 6 | ||
| Centralny &Zaburzenia obwodowego układu nerwowego | |||||
| Parestezje | 6 | 6 | 35 | 51 | |
| Zawroty głowy | 10 | 8 | 9 | ||
| Hipoestezja | 2 | 6 | 7 | ||
| Problemy językowe | 2 | 7 | 6 | ||
| Zaburzenia układu pokarmowegoZaburzenia układu pokarmowego | |||||
| Nudności | 8 | 9 | 13 | ||
| Biegunka | 4 | 9 | 11 | ||
| Ból brzucha ból | 5 | 6 | 6 | ||
| Dyspepsja | 3 | 4 | 4 | 5 | |
| Suchość w jamie ustnej | 2 | 3 | |||
| Zapalenie jelit | 1 | 3 | 3 | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |||||
| Utrata masy ciała | 1 | 6 | 9 | ||
| Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego | |||||
| Ból stawów | 2 | 7 | 3 | ||
| Zaburzenia psychiczne | |||||
| Anoreksja | 6 | 9 | 15 | ||
| Somnolencja | 5 | 8 | 7 | ||
| Trudności z pamięcią | 2 | 7 | 7 | ||
| Bezsenność | 5 | 6 | 7 | ||
| Trudności z koncentracją/uwagą | 2 | 3 | 6 | ||
| Problemy z nastrojem | 2 | 3 | 6 | ||
| Lęk | 3 | 4 | 5 | ||
| Depresja | 4 | 3 | 4 | ||
| Nerwowość | 2 | 4 | 4 | 4 | |
| Dezorientacja | 2 | 2 | 3 | ||
| Spowolnienie psychoruchowe | 1 | 3 | 2 | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego, Kobieta | |||||
| Zaburzenia miesiączkowania | 2 | 3 | 2 | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego, Męskie | |||||
| wytrysk przedwczesny | 0 | 3 | 0 | ||
| Zaburzenia mechanizmu oporności | |||||
| Infekcja wirusowa | 3 | 4 | 4 | ||
| Zaburzenia układu oddechowego | |||||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 12 | 13 | 14 | ||
| Zapalenie zatok | 6 | 10 | 6 | ||
| zapalenie gardła | 4 | 5 | 6 | ||
| kaszel | 2 | 2 | 4 | ||
| Zapalenie oskrzeli | 2 | 3 | 3 | ||
| Duszność | 2 | 1 | 3 | ||
| Skóra i przydatki Zaburzenia | |||||
| Zapalenie skóry i przydatków | 2 | 4 | 2 | ||
| Szczególne zmysły Inne, | 4 | 2 | |||
| Zaburzenia widzenia | |||||
| Nieostre widzeniec | 2 | 4 | 2 | ||
| a Obejmuje 35 młodocianych pacjentów w wieku od 12 do 15 lat. bWartości przedstawiają odsetek pacjentów zgłaszających dane działanie niepożądane. Pacjenci mogli zgłosić więcej niż jedno działanie niepożądane podczas badania i mogą być włączeni do więcej niż jednej kategorii działań niepożądanych. c Niewyraźne widzenie było najczęstszym terminem uważanym za nieprawidłowe widzenie. Niewyraźne widzenie było terminem uwzględnionym, który stanowił >50% reakcji zakodowanych jako nieprawidłowe widzenie, termin preferowany. |
|||||
Pacjenci leczeni w tych badaniach doświadczyli średniego procentowego zmniejszenia masy ciała, które było zależne od dawki. Zmiana ta nie była obserwowana w grupie placebo. Średnie zmiany wynoszące 0%, -2%, -3% i -4% zaobserwowano odpowiednio w grupie placebo, grupie topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 50 mg, 100 mg i 200 mg.
Pacjenci pediatryczni w wieku od 12 do 17 lat
W pięciu randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych badaniach klinicznych dotyczących profilaktycznego leczenia migreny, większość działań niepożądanych topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu występowała częściej w okresie miareczkowania niż w okresie podtrzymywania leczenia. Spośród działań niepożądanych, których początek wystąpił podczas miareczkowania, około połowa utrzymywała się w okresie podtrzymywania leczenia.
W czterech badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, dotyczących profilaktycznego leczenia migreny u pacjentów pediatrycznych w wieku od 12 do 17 lat leczonych topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu, najczęstszymi działaniami niepożądanymi topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 100 mg, które występowały z częstością większą (≥ 5%) niż w grupie placebo, były: parestezja, zakażenie górnych dróg oddechowych, brak łaknienia i ból brzucha (patrz Tabela 9). Tabela 9 przedstawia działania niepożądane z badania z udziałem dzieci (badanie 13), w którym 103 pacjentów pediatrycznych otrzymywało placebo lub topiramat o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 50 mg lub 100 mg, oraz z trzech badań z udziałem dorosłych, w których 49 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 12 do 17 lat) otrzymywało placebo lub topiramat o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Tabela 9 przedstawia również działania niepożądane u pacjentów pediatrycznych w kontrolowanych badaniach migreny, gdy częstość występowania w grupie dawek topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła co najmniej 5% lub była większa i większa niż częstość występowania w grupie placebo. Wiele działań niepożądanych przedstawionych w Tabeli 9 wskazywało na zależność od dawki. Częstość występowania niektórych działań niepożądanych (np, alergia, zmęczenie, ból głowy, anoreksja, bezsenność, senność i zakażenia wirusowe) była zależna od dawki i większa przy stosowaniu większych niż zalecane dawek topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu (200 mg na dobę) w porównaniu z częstością występowania tych działań niepożądanych przy stosowaniu zalecanej dawki (100 mg na dobę).
Tabela 9: Adverse Reactions in Pooled, Double-Blind Studies for the Preventive Treatment of Migraine in Pediatric Patients 12 to 17 Years of Agea,b,c
| Układ ciała/ Działanie niepożądane |
Dawkowanie topiramatu | |||
| Placebo (N=45) % |
50 mg/dobę (N=46) % |
100 mg/dobę (N=48) % |
||
| Ciało jako całość->Zaburzenia ogólne | ||||
| DawkowanieZaburzenia ogólne | ||||
| Zmęczenie | 7 | 7 | 8 | |
| Gorączka | 2 | 4 | 6 | |
| Centralne &Zaburzenia obwodowego układu nerwowego | ||||
| Parestezje | 7 | 20 | 19 | |
| Zawroty głowy | 4 | 4 | 4 | 6 |
| Zaburzenia układu pokarmowego | ||||
| Ból brzucha | 9 | 7 | 15 | |
| Nudności | 4 | 4 | 4 | 8 |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||||
| Utrata masy ciała | 2 | 7 | 4 | |
| Zaburzenia psychiczne Zaburzenia psychiczne | ||||
| Anoreksja | 4 | 9 | 10 | |
| Somnolencja | 2 | 2 | 6 | |
| Bezsenność | 2 | 9 | 2 | |
| Zaburzenia mechanizmu oporności | ||||
| Infekcja wirusowa | 4 | 4 | 8 | |
| Zaburzenia układu oddechowego Zaburzenia układu | ||||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 11 | 26 | 23 | |
| Zapalenie błony śluzowej nosa | 2 | 7 | 6 | |
| Zapalenie zatok | 2 | 9 | 4 | |
| Kaszel | 0 | 7 | 2 | |
| Szczególne zmysły Inne, Zaburzenia | ||||
| Zaburzenia smaku | 2 | 2 | 6 | |
| Zaburzenia widzenia | ||||
| Zapalenie spojówek | 4 | 7 | 4 | |
| a 35 młodocianych pacjentów w wieku od 12 do <16 lat zostało również uwzględnionych w ocenie działań niepożądanych u dorosłych. b Częstość występowania jest oparta na liczbie uczestników, u których wystąpiło co najmniej 1 zdarzenie niepożądane, a nie na liczbie zdarzeń. c Włączono badania MIG-3006, MIGR-001, MIGR-002 i MIGR-003 |
||||
W podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, działania niepożądane prowadziły do przerwania leczenia u 8% pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z 6% pacjentów otrzymujących topiramat o natychmiastowym uwalnianiu. Działania niepożądane związane z przerwaniem leczenia, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta leczonego topiramatem o natychmiastowym uwalnianiu, to zmęczenie (1%), ból głowy (1%) i senność (1%).
Zwiększone ryzyko krwawienia
Topiramat jest związany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W zbiorczej analizie kontrolowanych placebo badań dotyczących zatwierdzonych i niezatwierdzonych wskazań, krwawienie było częściej zgłaszane jako działanie niepożądane topiramatu niż placebo (4,5% w porównaniu z 3,0% u pacjentów dorosłych oraz 4,4% w porównaniu z 2,3% u pacjentów pediatrycznych). W tej analizie częstość występowania poważnych zdarzeń związanych z krwawieniem w przypadku topiramatu i placebo wynosiła 0,3% w porównaniu z 0,2% u pacjentów dorosłych oraz 0,4% w porównaniu z 0% u pacjentów pediatrycznych.
Niekorzystne reakcje krwotoczne zgłaszane w związku ze stosowaniem topiramatu występowały w zakresie od łagodnego krwawienia z nosa, wybroczyn i zwiększonego krwawienia miesiączkowego do zagrażających życiu krwotoków. U pacjentów z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi często występowały stany zwiększające ryzyko krwawienia lub pacjenci często przyjmowali leki, które powodują trombocytopenię (inne leki przeciwpadaczkowe) lub wpływają na czynność płytek krwi lub krzepnięcie (np, aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub warfaryna lub inne leki przeciwzakrzepowe).
Other Adverse Reactions Observed During Clinical Trials
Inne działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych to: zaburzenia koordynacji, eozynofilia, krwawienie z dziąseł, krwiomocz, niedociśnienie, mialgia, krótkowzroczność, niedociśnienie posturalne, skotoma, próba samobójcza, omdlenia i wady pola widzenia.
Nierówności w badaniach laboratoryjnych
Dorośli pacjenci
Oprócz zmian stężenia wodorowęglanów w surowicy (tj, kwasicy metabolicznej), chlorku sodu i amoniaku, topiramat o natychmiastowym uwalnianiu był związany ze zmianami w kilku klinicznych analizach laboratoryjnych w randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W kontrolowanych badaniach leczenia uzupełniającego topiramatem dorosłych z powodu napadów częściowych stwierdzono zwiększoną częstość występowania znacznie zmniejszonego stężenia fosforu w surowicy (6% topiramatu w porównaniu z 2% placebo), znacznie zwiększonego stężenia fosfatazy zasadowej w surowicy (3% topiramatu w porównaniu z 1% placebo) i zmniejszonego stężenia potasu w surowicy (0,4% topiramatu w porównaniu z 0,1% placebo).
Pacjenci pediatryczni
W grupie pacjentów pediatrycznych (od 1 do 24 miesięcy) otrzymujących topiramat jako uzupełnienie leczenia napadów częściowych, stwierdzono zwiększoną częstość występowania zwiększonych wyników (w stosunku do normalnego zakresu referencyjnego analitów) związanych z topiramatem (vs placebo) dla następujących klinicznych analiz laboratoryjnych: kreatynina, BUN, fosfataza alkaliczna i białko całkowite. Częstość występowania była również zwiększona dla zmniejszonego wyniku dla wodorowęglanów (tj. kwasicy metabolicznej) i potasu przy stosowaniu produktu leczniczego o natychmiastowym uwalnianiu (vs placebo). Produkt QUDEXY XR nie jest wskazany do stosowania w napadach częściowych u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat.
Wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 do 17 lat) otrzymujących topiramat o natychmiastowym uwalnianiu w profilaktycznym leczeniu migreny, stwierdzono zwiększoną częstość występowania dla zwiększonego wyniku (w stosunku do normalnego zakresu referencyjnego analitów) związanego ze stosowaniem topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu (vs placebo) dla następujących klinicznych analitów laboratoryjnych: kreatynina, BUN, kwas moczowy, chlorki, amoniak, fosfataza alkaliczna, białko całkowite, płytki krwi i eozynofile, Częstość występowania była również zwiększona dla zmniejszonego wyniku dla fosforu, wodorowęglanów, całkowitej liczby białych krwinek i neutrofili . QUDEXY XR nie jest wskazany do profilaktycznego leczenia migreny u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 12 lat.
Clinical Trials Experience With QUDEXY XR
Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie mogą być bezpośrednio porównywane z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej. W badaniu QUDEXY XR dawkę 200 mg na dobę podawano ograniczonej liczbie pacjentów; dlatego wyników tych nie można bezpośrednio porównać z doświadczeniami dotyczącymi topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu.
Przedstawione poniżej dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 249 pacjentów z padaczką częściową przyjmujących jednocześnie leki z grupy AED, którzy uczestniczyli w badaniu QUDEXY XR .
W tabeli 10 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych, które wystąpiły u ≥2% pacjentów i były liczbowo większe niż w przypadku placebo.
Tabela 10: Incidence (≥2%) of Adverse Reactions in Placebo-Controlled Adjunctive Therapy Clinical Trial in Patients With Partial-Onset Seizures
| Body System/ Adverse Reaction |
Placebo (N=125) |
QUDEXY XR (200 mg) (N=124) |
| Zaburzenia ogólne | ||
| Zmęczenie | 5 | 6 |
| Astenia | 1 | 2 |
| Drażliwość | 1 | 2 |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Samotność | 2 | 12 |
| Zawroty głowy | 6 | 7 |
| Parestezje | 2 | 7 |
| Afazja | 0 | 2 |
| Dyzartria | 1 | 2 |
| Zaburzenia pamięci | 1 | 2 |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Opóźnienie psychoruchowe | 0 | 2 |
| Zaburzenia układu krążenia, Ogólne | ||
| Nadciśnienie tętnicze | 1 | 3 |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Zmniejszenie masy ciała | 0 | 7 |
| Zmniejszony apetyt | 2 | 4 |
| Anoreksja | 1 | 2 |
W kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu QUDEXY XR, 8.9% pacjentów, którzy otrzymywali QUDEXY XR i 4,0%, którzy otrzymywali placebo, przerwało leczenie w wyniku działań niepożądanych.
Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
Podczas stosowania topiramatu o natychmiastowym uwalnianiu po zatwierdzeniu zidentyfikowano następujące działania niepożądane. Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej liczebności, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
Ciało jako całość Zaburzenia ogólne: oligohydroza i hipertermia , hiperamonemia, encefalopatia hiperamonemiczna , hipotermia z jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego
Zaburzenia układu pokarmowego: niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne), zapalenie wątroby, zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i przydatków: skórne reakcje pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka), pęcherzyca
Zaburzenia układu moczowego: kamica nerkowa, nefrokalcynoza
Zaburzenia widzenia: ostra krótkowzroczność, jaskra z wtórnym zamknięciem kąta , makulopatia
Zaburzenia hematologiczne: zmniejszenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) lub czasu protrombinowego, gdy podawany jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy antagonistów witaminy K, takimi jak warfaryna.
Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Qudexy XR (Topiramate Extended-Release Capsules)
.