Szczególna delecja na chromosomie 15 występuje u jednego procenta osób z powszechną formą padaczki, ustanawiając mutację jako najczęstszy czynnik ryzyka dla tego zaburzenia, zgodnie z badaniami opublikowanymi online 11 stycznia w Nature Genetics 1.
Poprzednia praca powiązała tę samą delecję, obejmującą co najmniej siedem genów w regionie 15q13.3, z autyzmem, schizofrenią i opóźnieniem umysłowym. To badanie jest pierwszym, które łączy ten region z idiopatyczną padaczką uogólnioną (IGE), grupą zaburzeń padaczkowych o podłożu genetycznym, co poszerza zakres zaburzeń związanych z delecją.
Nie jest niczym niezwykłym, że określona delecja prowadzi do różnych wyników. Na przykład, niewielki region chromosomu 16 jest usunięty lub zduplikowany u osób z autyzmem, jak również u niewielkiej części populacji ogólnej.
Niektóre regiony chromosomu 15 są podatne na rekombinację, co czasami prowadzi do brakującego lub zduplikowanego materiału genetycznego.
Na przykład delecje w regionie 15q11.13 mogą prowadzić do zaburzeń neurorozwojowych, takich jak zespoły Angelmana i Pradera-Williego, dwóch klinicznie odrębnych zaburzeń, które dzielą pewne genetyczne i behawioralne cechy autyzmu. Duplikacje tego samego regionu występują również u do trzech procent osób z autyzmem2.
W tym badaniu naukowcy przeanalizowali geny 1223 osób z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Odkryli delecję 15q13.3 u 12 osób, w porównaniu do żadnej z 3,699 zdrowych kontroli.
„Naprawdę uderzającym odkryciem jest to, że wyjaśnia jeden procent uogólnionej padaczki, co jest ogromne, ponieważ uważa się, że padaczka jest wieloczynnikowa z wieloma zaangażowanymi genami,” mówi Evan Eichler, profesor nauk o genomie na Uniwersytecie Waszyngtona w Seattle, który współprowadził badanie.
„Pojedyncza mutacja, która jest tą delecją, w tej bardzo znaczącej części osób z uogólnioną padaczką była niespodzianką,” dodaje Eichler.
Różne wyniki:
W ciągu ostatnich kilku lat, badania ujawniły, że 15q13.3 – nazywane „mikrodelecjami”, ponieważ powodują zmiany chromosomalne zbyt małe, aby można je było zobaczyć pod mikroskopem – występują w niewielkich podgrupach osób z różnymi schorzeniami neuropsychiatrycznymi.
W 2006 roku grupa Eichlerʼs odkryła, że region 15q13, wraz z czterema innymi miejscami na genomie, jest znacząco przearanżowany u osób z upośledzeniem umysłowym w porównaniu ze zdrowymi kontrolami3.
Po dalszej analizie badacze zidentyfikowali specyficzne mikrodelecje w 15q13.3 u 6 z 2,082 – lub 0.3 procent – osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem umysłowym, z których wiele ma również napady4.
We wrześniu 2008 r. dwa badania wykazały, że mikrodelecja 15q13.3 występuje u 0,2 do 0,3 procent osób ze schizofrenią5,6.
Badanie opublikowane w listopadzie również powiązało mikrodelecje 15q13.2 i 15q13.3 z zaburzeniami ze spektrum autyzmu lub cechami autyzmu7. W drugim badaniu opublikowanym w grudniu, badacze zidentyfikowali trzech chłopców z autyzmem z jednej rodziny z mikrodelecją 15q13.38. Żaden z osobników z autyzmem w obu badaniach nie miał napadów.
Ponieważ każde badanie wykorzystywało inną kohortę, diagnozy rzadko pokrywały się w badaniach. W najnowszym badaniu, Eichler mówi, nie ma dowodów na autyzm lub schizofrenię u osób z mikrodelecją 15q13.3. Ale jego grupa zaobserwowała ciężką niepełnosprawność intelektualną w 1, a lekką niepełnosprawność w 2, z 12 osób z mikrodelecją.
Zważywszy na małą liczbę osób, które mają mikrodelecję, brak nakładania się fenotypów nie jest zaskakujący, mówi Dennis Wall, dyrektor Harvard Medical Schoolʼs Computational Biology Initiative.
Większe badania z bardziej szczegółowym fenotypowaniem mogą ujawnić, czy ludzie z mikrodelecją dzielą się jakimikolwiek behawioralnymi lub biologicznymi cechami, mówi.
Ale fenotypowanie, szczególnie w przypadku badań wielostanowiskowych, może się znacznie różnić – „wystarczająco, aby pozostawić otwartą możliwość, że te 12 może lub nie może mieć innych upośledzeń, które po prostu zostały pominięte”, mówi Wall.
Dodatkowo, mówi Susan Christian, profesor nadzwyczajny genetyki człowieka na Uniwersytecie w Chicago, prawdopodobnie istnieją inne interakcje genetyczne zaangażowane w różne zaburzenia.
„Sama mikrodelecja nie spowoduje konkretnej choroby, ale będzie współdziałać z innymi różnymi zmutowanymi genami, aby spowodować wiele zaburzeń”, mówi.
Grupa Eichlera bada więcej osób z idiopatyczną padaczką, aby określić, czy konkretne geny są zaangażowane. Przynajmniej jeden z kandydatów, CHRNA7, który reguluje sygnalizację między dwoma komórkami nerwowymi, został wcześniej powiązany z rzadką postacią padaczki.
-
Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract
-
Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed
-
Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed
-
The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed
-
Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed
-
Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
-
Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed
.