INTERWENCJA KLINICZNA Z CHROMEM
Najnowsze zalecenia American Diabetes Association stwierdzają, że „obecnie nie wykazano jednoznacznie korzyści z suplementacji chromem u osób z cukrzycą” (49).
Przegląd literatury
Przegląd literatury ujawnił liczne sprzeczne badania oceniające suplementację chromem i parametry oceniające metabolizm węglowodanów (21,30-32,50-60) (Tabela 1). Zgłaszano znaczne różnice w skuteczności, które zasadniczo dezorientowały pracowników służby zdrowia co do rutynowego stosowania chromu w stanach cukrzycowych. Te wcześniejsze badania (12) są trudne do zinterpretowania, ponieważ wiele z nich miało charakter otwarty, co spowodowało znaczną tendencyjność. Dodatkowe obawy budzi brak technik złotego standardu do oceny metabolizmu glukozy, stosowanie różnych dawek i preparatów oraz niejednorodne populacje badane. W szczególności, ograniczenia wcześniejszych badań można sklasyfikować w następujący sposób.
Projekt badania.
Użycie grupy kontrolnej ma ogromne znaczenie przy ocenie wpływu chromu, biorąc pod uwagę możliwość, że pacjenci, którzy zdecydują się na stosowanie chromu mogą różnić się od osób nieużywających go. Tak więc tylko randomizowana interwencja może definitywnie ustalić ogólny wpływ chromu na działanie insuliny, ponieważ jest to projekt, który kontroluje znane lub nieznane uprzedzenia, które mogą zakłócić skojarzenie i ocenę suplementacji chromu i metabolizmu węglowodanów. Niestety, wiele spośród zgłoszonych badań oceniających suplementację chromu było badaniami typu open-label (Tabela 1).
Dobór uczestników.
Charakterystyka kliniczna uczestników badań była bardzo zróżnicowana, ponieważ kilka badań grupowało uczestników z cukrzycą typu 1 i typu 2 razem w ocenie efektu chromu (Tabela 1). Nawet w badaniach, w których opisywano tylko osoby z cukrzycą typu 2, oceniano osoby stosujące różne terapie (np. dietę, sulfonylomocznik, metforminę, insulinę) oraz różne poziomy kontroli glikemii (32,50,55,58,60). Dobrze wiadomo, że hiperglikemia wtórna do toksyczności glukozy może przyczynić się do osłabienia działania insuliny (61), a wpływ leków na zmianę działania insuliny jest dobrze zbadany (62,63).
Dawkowanie, skład, czas trwania badania.
Czas trwania ocenianej suplementacji (od 1 dnia do 8 miesięcy) i stosowana dawka (od 100 do 3000 μg dziennie) różniły się znacznie we wcześniejszych badaniach. W badaniach, w których oceniano dawkę ≤200 μg chlorku chromu, nie udało się uzyskać odpowiedzi klinicznej u osób z cukrzycą typu 2 (tabela 1). Uusitupa i wsp. (52) wykazali pozytywny efekt przy 200 μg soli CrCl, jednak pozostałe zmienne w tym badaniu nie wydają się być zmienione przez suplementację chromu. Bardziej spójną odpowiedź kliniczną obserwuje się przy codziennej suplementacji chromu >200 μg/dobę przez okres ≥2 miesięcy (tab. 1). Ponadto inne formy chromu, zwłaszcza CrP, wydają się być bardziej biodostępne i klinicznie skuteczniejsze niż chlorek chromu zarówno w badaniach na ludziach, jak i na zwierzętach. Dowodów na efekt dawki CrP dostarczyło badanie przeprowadzone na chińskich osobach z cukrzycą typu 2 (45). Zaobserwowano krótkoterminową (2 miesiące) i długoterminową (4 miesiące) skuteczność, o czym świadczyło obniżenie wartości glukozy i insuliny na czczo i w ciągu 2 h oraz długoterminowe obniżenie stężenia HbA1c przy zastosowaniu różnych dawek CrP (200 lub 1000 μg). Skuteczność dawki 1000 μg w badaniu chińskim została powtórzona w badaniu z udziałem osób z zespołem metabolicznym (64). W badaniu (57) 30 kobiet z cukrzycą ciążową otrzymujących placebo lub 4 lub 8 μg – kg-1 – dzień-1 CrP, po 8 tygodniach obie grupy przyjmujące chrom miały znacząco niższe poziomy glukozy i insuliny. Wreszcie inny (58) zaobserwował, że u osób leczonych kortykosteroidami dochodzi do przyspieszonej utraty chromu i że cukrzyca wywołana sterydami została odwrócona dzięki suplementacji CrP w dawce 600 μg/dobę.
Ocena statusu chromu.
Wiele z wcześniejszych zgłoszonych badań nie odnosiło się do roli stężenia chromu we krwi na poziomie wyjściowym lub odnotowanych zmian, jeśli takie występowały, wraz z suplementacją. Ponadto, nie oceniano obiektywnych markerów do pomiaru zgodności ze schematem.
Techniki oceny odpowiedzi.
Głównym ograniczeniem wcześniejszych badań może być jednak brak wyrafinowanych technik metabolicznych stosowanych do oceny metabolizmu węglowodanów. Wiele z tych badań oceniało odpowiedź jedynie na podstawie stężenia glukozy we krwi na czczo lub stosowało testy tolerancji glukozy lub mieszane testy posiłkowe (tabela 1). Chociaż testy te są często stosowane w badaniach klinicznych, nie zapewniają czułości wymaganej do precyzyjnej oceny działania insuliny. W naszym piśmiennictwie nie znaleźliśmy żadnego badania, w którym oceniano wpływ suplementacji chromu na wrażliwość na insulinę przy użyciu złotego standardu oceny działania insuliny, tj. klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej. W jednym badaniu (65) zastosowano klamrę euglikemiczną, ale tylko do oceny związku chromu i insuliny we krwi i nie suplementowano badanych. W innym badaniu (21) oceniano uczestników z zastosowaniem klamry hiperglikemicznej i wykazano, że zaobserwowano znaczący wzrost wykorzystania glukozy i powiązano go ze wzrostem wrażliwości komórek β na glukozę po suplementacji chromem. Spośród pozostałych trzech badań, w których oceniano bardziej wyrafinowaną technikę oceny działania insuliny, w jednym nie wykazano poprawy wrażliwości na insulinę (56) przy użyciu techniki modelu minimalnego, w przeciwieństwie do badania Cefalu i wsp. (64). W oddzielnym badaniu (59) wykazano korzystne działanie u chorych na cukrzycę typu 2 przy użyciu testu tolerancji insuliny i metody oceny modelu homeostazy.
Osoby z cukrzycą
Cukrzyca typu 1 i 2.
Chińscy pacjenci z cukrzycą typu 2 otrzymujący CrP doświadczyli znaczącej poprawy w zakresie HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG), stężenia glukozy w 2-h (tj, poziomu glukozy 2 h po wyzwoleniu) oraz insuliny na czczo i 2 h (45). Inni badacze analizowali wpływ drożdży piwowarskich (23,3 μg chromu/dzień) i chlorku chromu (200 μg chromu/dzień) na tolerancję glukozy, stężenie lipidów w surowicy i dawkowanie leków przeciwcukrzycowych w 16-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu, które objęło 78 pacjentów z cukrzycą typu 2 (23,66). Obie formy suplementacji chromem spowodowały znaczące obniżenie średniego FPG, 2-h glukozy i fruktozaminy. Leczenie chromem nieznacznie zmniejszyło również wymagane dawki leków przeciwcukrzycowych, a spadek ten osiągnął istotność statystyczną w przypadku glibenklamidu. Inna grupa oceniała wpływ jiangtangkang (8 g t.i.d.), produktu z chryzantemy o wysokiej zawartości chromu, na metabolizm glukozy i insuliny u 188 pacjentów z cukrzycą typu 2 (67). Po 2 miesiącach, leczenie jiangtangkang zmniejszyło stężenie glukozy na czczo i poposiłkowe oraz HbA1c bez odpowiednich zmian w stężeniu insuliny w osoczu. W 16-miesięcznym, podwójnie ślepym, randomizowanym, krzyżowym badaniu (32) chlorku chromu, drożdży piwowarskich zawierających chrom jako GTF, ekstraktu z drożdży piwowarskich bez GTF oraz placebo u 43 pacjentów z cukrzycą również wykazano pozytywny wpływ chromu na metabolizm glukozy i insuliny. FPG i odpowiedź glukozy na standardowy posiłek lub tolbutamid nie były znacząco zmienione przez żadne z badań, ale pacjenci oporni na ketozę doświadczyli znaczącego wzrostu poposiłkowej insuliny po leczeniu drożdżami piwowarskimi zawierającymi GTF. Wyniki dodatkowego badania wskazują, że suplementacja chromem ma znaczący pozytywny wpływ na metabolizm glukozy i insuliny u pacjentów z cukrzycą. W jednym z badań (68) odnotowano, że 10-dniowe leczenie CrP (200 μg/dzień) znacząco zwiększyło wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub 2, a także umożliwiło zmniejszenie dawek insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych u tych pacjentów.
W dużym długoterminowym badaniu wykazano, że 10-miesięczne leczenie CrP (500 μg/dobę) u 833 pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło zarówno FPG, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu w porównaniu z wartością wyjściową (ryc. 3) oraz zmniejszyło częstość występowania objawów cukrzycy, w tym zmęczenia, pragnienia i częstego oddawania moczu (60).
Nie wszystkie badania wykazały istotne pozytywne efekty suplementacji chromem u pacjentów z cukrzycą. Jedna z grup (69) odnotowała brak znaczącego wpływu suplementacji chromem (7-16 miesięcy 250 μg/dzień) w porównaniu z placebo na poziom glukozy w surowicy u 76 pacjentów w wieku 42-83 lat (25 z nich miało cukrzycę typu 2) z chorobą miażdżycową. Wyniki te są zgodne z wynikami innego badania na małą skalę (70), które wykazało brak znaczącego wpływu suplementacji chromem (200 μg/dzień przez 2 miesiące) w porównaniu z placebo na stężenie glukozy we krwi lub HbA1c u 30 pacjentów z cukrzycą typu 2. Podobnie w innym badaniu wykazano, że 6 tygodni suplementacji chromem (200 μg/dobę) u 10 pacjentów z cukrzycą typu 2 nie różniło się istotnie od placebo pod względem poprawy tolerancji glukozy, insuliny na czczo lub insuliny 2-h w surowicy. Jednakże 1-h insulina w surowicy była znacząco niższa przy suplementacji chromem niż przy placebo (52).
Brak znaczących efektów suplementacji chromem w tych trzech badaniach może być związany ze stosunkowo niskimi dawkami chromu i specyficznymi preparatami stosowanymi w leczeniu, jak omówiono powyżej. Abraham i wsp. (69) leczyli pacjentów dawką 250 μg/dzień CrCl3, Lee i Reasner (70) podawali 200 μg/dzień CrP, a Uusitupa i wsp. (52) w swoim badaniu leczyli pacjentów dawką 200 μg/dzień CrCl3. Tak więc w dwóch z trzech badań, w których nie udało się udokumentować istotnego pozytywnego wpływu chromu na metabolizm insuliny lub glukozy, stosowano słabo wchłaniane preparaty nieorganiczne, a w trzecim podawano bardzo małą dawkę CrP. Fakty te podkreślają, że preparat i dawka chromu muszą być starannie rozważone przy ocenie wyników badań, w których oceniano jego efekty metaboliczne u osób z cukrzycą lub bez cukrzycy.
Cukrzyca ciążowa.
Suplementacja chromem okazała się również skuteczna w poprawie metabolizmu glukozy i insuliny u kobiet z cukrzycą ciążową. W kontrolowanym placebo badaniu (57) 30 kobiet z tym schorzeniem, którym podawano 4 lub 8 μg/kg CrP lub placebo, wykazano, że 8-tygodniowa suplementacja chromem znacząco obniżyła poziom glukozy, insuliny i peptydu C na czczo w porównaniu z placebo.
Cukrzyca indukowana sterydami.
Ravina i wsp. (58) wykazali, że podawanie chromu może również odwrócić cukrzycę indukowaną kortykosteroidami. Leczyli trzech pacjentów z cukrzycą wywołaną sterydami za pomocą 600 μg/dzień CrP i odnotowali, że wartości glukozy na czczo spadły z 250 do 150 mg/dl. Zapotrzebowanie na leki przeciwcukrzycowe również zmniejszyło się u tych pacjentów o 50%.
Podsumowanie.
Wyniki powyższych badań potwierdzają pogląd, że suplementacja chromu, zwłaszcza w postaci CrP, u pacjentów z cukrzycą typu 1, typu 2, ciążową lub wywołaną przez sterydy może poprawić zarówno metabolizm glukozy, jak i insuliny. Powód, dla którego suplementacja chromem była nieskuteczna w niektórych badaniach nie jest jasny, ale warto zauważyć, że we wszystkich tych badaniach stosowano stosunkowo niskie dawki chromu (≤250 μg/dobę), używano różnych form chromu lub populacje badane składały się zarówno z pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy.
Osoby z zespołem metabolicznym
Wielu pacjentów z cukrzycą ma dodatkowe nieprawidłowości metaboliczne, które razem stanowią to, co zostało określone jako zespół metaboliczny. The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III zdefiniował zespół metaboliczny jako obecność trzech lub więcej z następujących stanów: obwód talii >102 cm u mężczyzn i >88 cm u kobiet, stężenie triglicerydów w surowicy ≥150 mg/dl; stężenie cholesterolu HDL <40 mg/dl u mężczyzn i <50 mg/dl u kobiet, ciśnienie krwi ≥130/85 mmHg lub stężenie glukozy w surowicy ≥110 mg/dl (71). Insulinooporność jest podstawową cechą zespołu metabolicznego i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD), nawet przy braku nietolerancji glukozy (72). W kilku badaniach oceniano wpływ suplementacji chromem u pacjentów z elementami zespołu metabolicznego.
Cefalu i wsp. (64) oceniali wpływ 8-miesięcznego leczenia CrP (1000 μg/dobę) lub placebo na tolerancję glukozy, wrażliwość na insulinę i zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie u 29 osób z >125% idealnej masy ciała i rodzinnym wywiadem w kierunku cukrzycy. Wyniki badania wykazały, że suplementacja CrP znacząco poprawiła wrażliwość na insulinę w porównaniu z placebo (ryc. 4), ale nie miała znaczącego wpływu na skuteczność glukozy, masę ciała, tłuszcz brzuszny lub BMI. Badacze ci sugerowali, że pozytywny wpływ CrP na wrażliwość na insulinę bez odpowiadającej mu zmiany masy ciała lub BMI może wskazywać na bezpośredni wpływ chromu na działanie insuliny w mięśniach. Z kolei w innym badaniu (30) nie odnotowano istotnych zmian w metabolizmie glukozy lub insuliny w porównaniu z placebo po 6 miesiącach leczenia drożdżami bogatymi w Cr3+ (160 μg/dobę) w grupie 26 osób w podeszłym wieku z upośledzoną tolerancją glukozy i umiarkowaną otyłością (BMI ∼30 kg/m2 na poziomie wyjściowym).
Osoby bez cukrzycy
Dostępne dane sugerują, że suplementacja chromem ma co najwyżej ograniczony wpływ na metabolizm glukozy i insuliny u osób bez cukrzycy. Niewielkie badanie (56), które objęło 19 osób starszych bez otyłości, leczonych 1000 μg/dzień CrP lub placebo przez 8 tygodni, nie wykazało istotnego wpływu aktywnego leczenia na wrażliwość na insulinę. Inny zespół (73) doniósł, że podawanie 400 μg/dzień chromu przez 12 tygodni 44 umiarkowanie otyłym kobietom w średnim wieku, które uczestniczyły również w programie ćwiczeń siłowych i spacerów, nie miało istotnego wpływu w porównaniu z placebo na FPG, insulinę w surowicy, glukagon w osoczu lub peptyd C w surowicy. Suplementacja chromem (220 μg/dzień chromu dostarczanego w postaci nikotynianu chromu) również nie miała znaczącego wpływu w porównaniu z placebo na stężenie glukozy na czczo lub immunoreaktywnej insuliny u 26 młodych ochotników. Jednak podawanie chromu istotnie zmniejszyło stężenie immunoreaktywnej insuliny u osób ze stężeniem wyjściowym >35 pmol/l (31). Z kolei wyniki innego badania (74), w którym 24 osoby starsze (8 z cukrzycą) były leczone przez 8 tygodni drożdżami piwowarskimi bogatymi w Cr3+ w dawce 9 g/dobę lub ubogimi w Cr3+ drożdżami torula wskazały, że suplement bogaty w Cr3+ znacząco poprawił tolerancję glukozy i zmniejszył wyrzut insuliny.
Wpływ chromu na masę i skład ciała
Powszechność otyłości w USA. jest wysoka, a ponad połowa wszystkich dorosłych ma obecnie nadwagę lub jest otyła. Otyłość znacząco zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i CVD (75). W kilku badaniach oceniano wpływ suplementacji chromem na masę i skład ciała u osób z cukrzycą i bez cukrzycy.
Suplementacja chromem ma zmienny wpływ na masę i skład ciała u pacjentów z cukrzycą (26-30,45,56,73,76,77). Jedno z badań z udziałem pacjentów z cukrzycą nie wykazało znaczącego wpływu na masę ciała lub BMI (45), podczas gdy inne badanie z udziałem osób starszych z upośledzoną tolerancją glukozy wykazało znaczące zmniejszenie BMI (30). Spośród ośmiu podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań u osób bez cukrzycy, suplementacja chromem wykazała zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej w trzech większych badaniach (26-29,56,73,76,77).
Wyniki te ogólnie wspierają pogląd, że suplementacja chromem ma co najwyżej umiarkowany wpływ na masę ciała lub skład ciała u osób z cukrzycą i być może bardziej spójne pozytywne efekty u zdrowych ochotników. Należy jednak zauważyć, że większość badań dotyczących tej kwestii obejmowała jedynie niewielką liczbę uczestników i trwała stosunkowo krótko.
Wpływ suplementacji chromu na profil lipidowy surowicy
Wiele badań, w których oceniano wpływ suplementacji chromu na metabolizm glukozy i insuliny, oceniało również wpływ takiego leczenia na lipidy surowicy. Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem pacjentów z cukrzycą lub nietolerancją glukozy, jak również z udziałem osób zdrowych, wskazują na zmienny wpływ suplementacji chromu na jeden lub więcej składników profilu lipidowego surowicy (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (Tabela 2).
Zależność między poziomami chromu w tkankach a stanem chorobowym
Ryzyko choroby wieńcowej serca.
Dwa badania epidemiologiczne oceniały związek między poziomami Cr3 w paznokciach (miara, która może najlepiej odzwierciedlać długoterminowe spożycie pierwiastków śladowych) a ryzykiem choroby wieńcowej serca u mężczyzn. The Health Professionals’ Follow-up Study (HPFS) jest prospektywnym badaniem obejmującym 33,737 mężczyzn pracowników służby zdrowia w USA, którzy byli wolni od chorób przewlekłych i dostarczyli próbki paznokci u nóg w 1987 roku. W ciągu 7 lat obserwacji wystąpiło 367 potwierdzonych zawałów mięśnia sercowego (MI). Do każdego przypadku dopasowano dwie osoby z grupy kontrolnej. Wyniki badania wykazały, że ryzyko zawału serca było istotnie zmniejszone u mężczyzn z najwyższego kwintyla Cr3+ w paznokciach. Zależność ta była jednak istotna tylko u osób z BMI ≥25 kg/m2 (37).
W drugim badaniu przeprowadzonym w HPFS (38), średnia zawartość chromu w paznokciach (mikrogram na gram) wynosiła 0,71 u zdrowych osób z grupy kontrolnej (n = 361), 0,61 u osób z cukrzycą (n = 688) i 0,52 u mężczyzn z cukrzycą z przewagą CVD (n = 198, P = 0,003 dla trendu). W analizie przekrojowej, po dostosowaniu potencjalnych czynników zakłócających, iloraz szans (OR) między skrajnymi kwartylami wynosił 0,74 (95% CI 0,49-1,11; P = 0,18 dla trendu) porównując osoby z cukrzycą ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Podobne porównanie między mężczyznami chorymi na cukrzycę z występującą CVD a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej dało OR równy 0,45 (95% CI 0,24-0,84; P = 0,003 dla trendu). Zagnieżdżona analiza case-control porównująca mężczyzn chorych na cukrzycę z incydentem CVD z osobami zdrowymi dała podobne wyniki. Wyniki te sugerują, że odpowiednia ilość chromu może być ważna zarówno w zapobieganiu cukrzycy, jak i CVD.
Wyniki HPFS są zgodne z wynikami badania European Community Multicenter Study on Antioxidants, Myocardial Infarction, and Breast Cancer (EURAMIC), populacyjnego badania kliniczno-kontrolnego przeprowadzonego w ośmiu krajach europejskich i Izraelu w celu ustalenia, czy niskie stężenie chromu w paznokciach jest istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem MI. Do badania włączono 684 przypadki (mężczyźni z pierwszym rozpoznaniem MI w ciągu 24 h od przyjęcia do szpitala) oraz 724 osoby z grupy kontrolnej (mężczyźni o podobnej charakterystyce demograficznej, ale bez MI). Średni poziom chromu w paznokciach wynosił 1,10 mg/kg w grupie badanej i 1,30 mg/kg w grupie kontrolnej. Dodatkowa analiza wykazała, że skorygowane OR dla MI dla kwintyli chromu 1-5 wynosiły odpowiednio 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 i 0,59 (82). Wyniki badania EURAMIC wskazują zatem, że stężenie chromu w paznokciach u mężczyzn ma wyraźnie odwrotny związek z ryzykiem MI. Związek ten pozostawał istotny po skorygowaniu o wiek, BMI, stężenie cholesterolu HDL, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie i palenie tytoniu.