RYR-1 related myopathies

Ten warsztat był możliwy dzięki hojnemu wsparciu :

Organizatorzy

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Opis warsztatów:

W dniach 29-31 stycznia 2016 roku w Naarden, Holandia odbyły się 217. warsztaty ENMC zatytułowane „RYR1-Related Myopathies”. W warsztatach wzięła udział multidyscyplinarna grupa 20 osób z 7 krajów (Wielka Brytania, USA, Włochy, Szwajcaria, Francja, Holandia i Kanada), w tym 17 badaczy klinicznych i podstawowych, pacjent z RYR1, rodzic pacjenta oraz przedstawiciele Fundacji RYR1 (www.ryr1.org), grupy działającej na rzecz pacjentów dotkniętych schorzeniami związanymi z RYR1.

Cytat przedstawiciela pacjentów:

„Jako rodzic dziecka z ciężką wrodzoną chorobą nerwowo-mięśniową, muszę wyrazić moją szczerą wdzięczność dla ENMC za zorganizowanie warsztatów na temat miopatii związanych z RYR1 w Naarden. Forum to stanowiło doskonałą platformę dla wiodących światowych ekspertów, którzy mogli zaprezentować swoje najnowsze badania, podzielić się pomysłami i opracować teorie w ramach współpracy. To naprawdę pocieszające widzieć z pierwszej ręki, jak wiele oddanych osób pracuje razem nad ostatecznym celem znalezienia skutecznych metod leczenia i wyleczenia osób dotkniętych tą i innymi podobnymi chorobami.”

Kontekst:

Miopatie związane z RYR1 wynikają ze zmiany lub mutacji w genie RYR1. Ta mutacja w genie RYR1 jest zwykle dziedziczona od jednego lub obojga rodziców, którzy mogą, ale nie muszą być dotknięci chorobą. Istnieją dwa typy dziedziczenia zmian w tym genie: autosomalny dominujący i autosomalny recesywny. „Recesywny” oznacza, że obie „kopie” genu muszą być zmutowane, aby pacjent był dotknięty chorobą; jeśli tylko jedna kopia jest wadliwa, osoba (rodzic lub rodzeństwo nie dotknięte chorobą) będzie nosicielem i nie będzie dotknięta klinicznie (to znaczy nie będzie miała żadnych oznak ani objawów). „Dominujący” oznacza, że nawet jeśli tylko jedna kopia genu jest wadliwa, pacjent i każdy krewny (rodzic lub rodzeństwo) noszący tę samą wadliwą kopię będzie dotknięty chorobą.

Termin „miopatia wrodzona” odnosi się do grupy chorób mięśni z osłabieniem mięśni rozpoczynającym się przy urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie. Mutacje lub zmiany w genie RYR1 są najczęstszą genetyczną przyczyną miopatii wrodzonych. Gen RYR1 koduje receptor ryanodynowy (RYR1), kanał w komórkach mięśniowych, który reguluje przepływ wapnia, krytycznego składnika skurczu mięśni. Zmniejszona liczba i/lub nieprawidłowe działanie kanałów RYR1 prowadzi do dysfunkcji skurczu i osłabienia mięśni. Istnieje szeroki zakres objawów osłabienia mięśni związanych z RYR1, ale te są zazwyczaj albo nieprogresywne lub bardzo powoli progressive.

Common symptoms include osłabienie mięśni oka (w szczególności w formach recesywnych) i uogólnione osłabienie mięśni, zazwyczaj wpływając na mięśnie najbliżej tułowia ciała. Niektóre osoby doświadczają skurczów i bólu mięśni, trudności w wykonywaniu ćwiczeń i nietolerancji na ciepło. Zazwyczaj nie występują problemy z sercem, a inteligencja nie jest zaburzona.

Na chwilę obecną nie istnieje lekarstwo na miopatie RYR1

Dyskusje i osiągnięcia:

Wiodący eksperci przedstawili wiele prezentacji w trakcie tych weekendowych warsztatów na temat miopatii związanych z RYR1. Główne tematy prezentacji i punkty dyskusji zostały podsumowane poniżej:

• Prezentacje były prowadzone na temat korelacji, które istnieją między cechami chorób mięśni a wariantami sekwencji RYR1. Stało się jasne, że lepsze zrozumienie tych korelacji jest niezbędne dla klinicystów, aby móc zapewnić rodzinom i pacjentom dokładne informacje na temat diagnozy choroby, rokowania i opracowania skutecznych metod leczenia w przyszłości. Podano szereg przykładów ilustrujących rzeczywiste podobieństwa i wzorce wśród:
  • Pacjentów, u których choroba występuje od młodego wieku (miopatia o wczesnym początku)
  • Pacjentów, u których objawy choroby mięśni pojawiły się w późniejszym okresie życia (miopatia o początku dorosłym)
  • Pacjentów z tej samej rodziny, u których występuje miopatia RYR1 o różnym nasileniu
  • Pacjenci z określonych środowisk etnicznych
  • Analiza korelacji próbek tkanki mięśniowej pacjentów i sugerowane nasilenie choroby
  • Korelacje pomiędzy chorobą mięśni RYR1 a podatnością na hipertermię złośliwą (MHS), dziedziczną skłonnością do rozwoju ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji na niektóre środki znieczulające i zwiotczające mięśnie.

• Liczba prezentacji była również poświęcona podstawowym naukom dotyczącym miopatii RYR1. W szczególności, ostatnie postępy w zdolności do modelowania krystalicznej struktury receptora ryanodynowego w niezwykle wysokiej rozdzielczości, umożliwiły badaczom obserwację działania receptora w niewiarygodnej przejrzystości. To z kolei znacznie poprawiło nasze zrozumienie tego, jak na receptor wpływają różne warianty genu RYR1. Taki poziom zrozumienia jest niezbędny w poszukiwaniu nowych, skutecznych metod leczenia, które mogą poprawić funkcjonowanie receptora ryanodynowego i złagodzić objawy choroby. Rozwój Rycals, związków farmakologicznych z potencjałem do modyfikowania wadliwej funkcji RYR1, został omówiony jako jedna z takich nowych metod leczenia, która może pomóc w prawidłowej regulacji przepływu wapnia z receptora ryanodynowego do mięśni. Leczenie to było testowane na myszach, które mają miopatię RYR1 i wykazano, że poprawia ono funkcję receptora ryanodynowego i zwiększa siłę mięśni. Oczekuje się, że badania kliniczne leku Rycals na ludziach rozpoczną się w przyszłym roku.
• Dostarczono również informacji na temat leków, które są w fazie badań klinicznych lub które są już zatwierdzone przez FDA i które mogą być stosowane jako leczenie w niezbyt odległej przyszłości u pacjentów cierpiących na miopatię związaną z RYR1. Leki te obejmują:

• • N-Acetylocysteina (NAC)
    • Lek ten wykazano w celu zmniejszenia stresu oksydacyjnego u ryb zebra, które cierpią z powodu miopatii RYR1. Wykazano, że lek ten może przyczynić się do zwiększenia wytrzymałości, wytrzymałości i poprawy funkcji mięśni u dotkniętych miopatią ryb zebry. Lek ten jest stosowany w leczeniu różnych schorzeń u ludzi od wielu lat, wydaje się mieć stosunkowo niewiele skutków ubocznych i jest niedrogi. Obecnie trwają badania kliniczne nad zastosowaniem NAC u ludzi z miopatiami związanymi z RYR1 i wstępne wyniki wydają się pozytywne. Badanie kliniczne ma zostać zakończone w 2017 roku, a oficjalne wyniki zostaną opublikowane wkrótce potem.
  • AICAR
    • Zasugerowano, że AICAR może pomóc zwiększyć uwalnianie energii komórkowej i poprawić funkcjonowanie mięśni u osób dotkniętych osłabieniem mięśni z powodu mutacji RYR1. Jednakże przeprowadzono stosunkowo niewiele badań, w których analizowano jego skutki uboczne, a lek musiałby być podawany w wysokich stężeniach, aby był skuteczny, co może być zaporowe, ponieważ jest drogi.
  • Dantrolen
    • Przedstawiono informacje, z których wynika, że Dantrolen jest skutecznym lekiem w leczeniu hipertermii złośliwej (MH), ale może być również korzystny dla pacjentów, u których występuje mutacja RYR1 związana z MH, z dodatkowymi objawami, takimi jak rabdomioliza wysiłkowa (tj. ciężki rozpad mięśni wywołany wysiłkiem fizycznym).tj. ciężki rozpad mięśni wywołany wysiłkiem fizycznym).
  • CRISPR
    • CRISPR jest narzędziem terapii genowej, które uznawane jest za posiadające ogromny potencjał. Uznaje się jednak, że istnieją istotne przeszkody, które należy pokonać, zanim terapia ta będzie gotowa do badań klinicznych na ludziach. Za główne wyzwania uważa się efektywność mechanizmów edycji genów, eliminację efektów poza celem, usunięcie CAS9 po edycji oraz obniżenie kosztów tworzenia terapii dostosowanych do indywidualnych potrzeb. Obecnie to narzędzie do edycji genów jest testowane na myszach dotkniętych chorobą RYR1, a wstępne wyniki dotyczące tego, czy poprawiło to fenotyp myszy, powinny być dostępne jeszcze w tym roku. Chociaż minie jeszcze wiele lat, zanim CRISPR będzie dostępny jako metoda leczenia umożliwiająca korygowanie wariantów genetycznych u ludzi, jego ogromny potencjał jest oczywisty.

Kolejne kroki/kluczowe cele

• Wyjaśniono, że szczególnym wyzwaniem dla badań klinicznych rzadkich chorób nerwowo-mięśniowych jest brak centralnej globalnej bazy danych lub rejestru zawierającego listę pacjentów dotkniętych chorobą i ich objawy. Utrudnia to firmom farmaceutycznym zrozumienie szerokiego zakresu choroby i nawiązanie kontaktu z odpowiednimi kandydatami do badań klinicznych. W związku z tym, kluczowym zadaniem było stworzenie centralnego rejestru pacjentów dotkniętych miopatią związaną z RYR1 i dokładne uchwycenie ich objawów.
• Potrzeba zapewnienia pacjentom z RYR1 dostępu do wytycznych dotyczących opieki i zasobów informacji o chorobie została wymieniona jako kluczowe zadanie.
• Uczestnicy dyskutowali nad możliwościami dalszej współpracy, w szczególności w zakresie modelowania wariantów RYR1 w celu ustalenia ich dokładnego wpływu na strukturę i funkcję receptora ryanodynowego. Systematyczne wychwytywanie objawów miopatii związanych z RYR1 (na przykład zwiększone krwawienie, dysfunkcja jelit i pęcherza), które nie są ściśle związane z dysfunkcją mięśni szkieletowych, zostało zidentyfikowane jako kolejny obszar, w którym potrzebna jest dalsza współpraca.

Uczestnicy

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Włochy), Susan Treves (Szwajcaria), Heinz Jungbluth (Wielka Brytania), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (Wielka Brytania), Julian Faure (Francja), Isabelle Marty (Francja), Caroline Sewry (Wielka Brytania), Phil Hopkins (Wielka Brytania), Ana Ferreiro (Francja), Francesco Muntoni (Wielka Brytania), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Holandia), Jennifer Ryan (USA).

Pełne sprawozdanie zostało opublikowane w Neuromuscular Disorders (pdf)

.