Szkorbut zajmuje poczesne miejsce w historii świata. Choroba ta szerzyła się wśród załóg żeglarskich od renesansu do XVIII wieku, kiedy to postępy w budowie statków i nawigacji ułatwiły długie podróże morskie. W latach 1497-1499 połowa załogi statku Vasco da Gama zmarła na szkorbut podczas żeglugi wokół Przylądka Dobrej Nadziei do wschodniego wybrzeża Afryki. W 1747 r. szkocki chirurg morski Sir James Lind jako pierwszy przeprowadził badanie kliniczne, w którym wykazał poprawę stanu zdrowia pacjentów cierpiących na szkorbut, którzy spożywali świeże cytryny i pomarańcze. Dopiero pod koniec XVIII wieku, kiedy sir Gilbert Blane nakazał brytyjskim marynarzom rutynowe spożywanie soku z limonek, zaczęto stosować owoce cytrusowe w celu zapobiegania szkorbutowi.1 Ogniska szkorbutu występowały na przestrzeni dziejów, między innymi podczas głodu ziemniaczanego w Irlandii w 1845 roku, gorączki złota w Kalifornii w 1848 roku, wojny secesyjnej w Stanach Zjednoczonych (1861-1865) oraz kampanii Gallipoli podczas I wojny światowej w 1915 roku.1,2
Raport przypadku
59-letni biały mężczyzna z historią medyczną przewlekłej obturacyjnej choroby płuc zgłosił się na oddział ratunkowy z wysypką wybroczynową na kończynach dolnych. Zaprzeczył, aby w tym czasie miał gorączkę lub bóle stawów. Wysypkę uznano za leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, a pacjenta wypisano do domu. Pacjent nie zgłosił się do poradni w celu wykonania dalszych badań i 4 miesiące później zgłosił się ponownie na oddział ratunkowy z silnym bólem prawego uda. W badaniu tomografii komputerowej kończyn dolnych stwierdzono krwiaki prawego uda i prawego pośladka. Stężenie hemoglobiny i hematokrytu wynosiło odpowiednio 11,6 g/dl i 35,0%. Skonsultowano się z oddziałem dermatologicznym w celu oceny wybroczyn na udach i ramionach. Przy dokładniejszym badaniu zauważono dyskretne krwotoki okołomieszkowe (ryc. 1), na prawej nodze i stopie stwierdzono rozległe wybroczyny (ryc. 2), a pacjentka była wychudzona. Ta kombinacja objawów skłoniła do poszukiwania innych stygmatów szkorbutu. Zauważono korkociągowate włosy (Rycina 3), choć nie stwierdzono ewidentnego zapalenia dziąseł; pacjent potwierdził jednak, że w przeszłości krwawił z dziąseł, zwłaszcza po szczotkowaniu. Na podstawie wywiadu dietetycznego stwierdzono, że pacjent spożywał tuńczyka z puszki (zawierającego 0% witaminy C), makaron bez sosu pomidorowego, płatki owsiane i wodę. Pacjentka nie mogła sobie pozwolić na owoce, warzywa ani sok pomarańczowy.
Chociaż poziom kwasu askorbinowego w surowicy pacjenta nie został potwierdzony badaniami, jego objawy ustąpiły natychmiast w ciągu tygodnia po doustnym podaniu 1 g witaminy C przyjmowanej dwa razy dziennie. Należy zauważyć, że liczba płytek krwi pacjenta, poziom czynnika krzepnięcia, wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, czas krwawienia oraz stężenia albuminy w surowicy (4,3 g/dl), białka całkowitego (7,3 g/dl), wapnia w surowicy (9,6 mg/dl) i fosforu w surowicy (3,7 mg/dl) mieściły się w zakresie referencyjnym. Jednakże wskaźnik sedymentacji erytrocytów był podwyższony i wynosił 60 mm/h. Wyniki biopsji skóry ujawniły jedynie śródmiąższowy krwotok okołonaczyniowy bez znaczącego nacieku. Wyniki badania kości ujawniły 4 małe ogniska wychwytu – 2 w kości krzyżowej i po 1 w każdym stawie krzyżowo-biodrowym. Wyniki tomografii komputerowej ujawniły rozsianą osteopenię kości krzyżowej, co jest charakterystycznym objawem w szkorbucie u dorosłych.
Komentarz
Szkorbut jest stanem klinicznym wynikającym z nieodpowiedniego spożycia witaminy C. Chociaż szkorbut jest dobrze udokumentowany historycznie, jest stosunkowo rzadki w krajach uprzemysłowionych i dlatego może być niedostatecznie zdiagnozowany.3 Większość zwierząt jest w stanie syntetyzować kwas askorbinowy z glukozy4, jednak ludzie posiadają jedynie niefunkcjonalną, częściową kopię genu oksydazy L-gulono-γ-laktonowej (GULO), której produkt katalizuje ostatni etap syntezy kwasu askorbinowego – przekształcenie kwasu glukuronowego w glukuronolakton i askorbinian.5 Dlatego witamina C, rozpuszczalna w wodzie, jest niezbędna dla ludzi i musi być pozyskiwana z diety. Szkorbut najczęściej występuje u osób z dietą ubogą w witaminę C. Szczególnie bogatym źródłem witaminy C są owoce cytrusowe, zielone warzywa, pomidory i ziemniaki; ponadto witaminę tę można znaleźć w mleku, wątrobie, rybach, multiwitaminach i sztucznie wzbogacanej żywności.6-7 Osoby najbardziej narażone na szkorbut z powodu niewłaściwej diety to osoby starsze,8 zwłaszcza te, które przebywają w instytucjach9; mężczyźni mieszkający samotnie8; alkoholicy8,10; osoby stosujące modne diety8; oraz osoby chore psychicznie.11,12 Szkorbut odnotowano również u pacjentów z chorobą nowotworową. Uważa się, że w tym przypadku stan ten jest konsekwencją zwiększonego zapotrzebowania na witaminę C (podobnie jak u palaczy i pacjentów z cukrzycą) i złego odżywiania się wtórnego do depresji, zaburzeń smaku, dysfagii i bólu brzucha, a także zapalenia błon śluzowych, nudności, wymiotów i biegunki, które mogą towarzyszyć chemioterapii.8,13 Ponadto, szkorbut opisywano jako powikłanie całkowitego żywienia pozajelitowego,8 żywienia dojelitowego,14 i zaburzeń wchłaniania wtórnych do radioterapii8 lub procesów jelitowych, takich jak choroba Whipple’a.15 Dializa otrzewnowa i hemodializa również zostały powiązane z przypadkami, w których rozpuszczalna w wodzie witamina C jest usuwana z organizmu podczas procesu dializy.16 Pacjenci ze szkorbutem mogą prezentować się ze zmęczeniem i złym samopoczuciem we wczesnym okresie choroby oraz z bólem mięśni w miarę postępu niedoboru witaminy C. Objawy kliniczne szkorbutu obejmują nieprawidłowości mieszków włosowych, powikłania związane z skazą krwotoczną i osteopenię. Kacheksja może być związane ustalenia. Zmiany w mieszkach włosowych obejmują okołopęcherzykową plamicę palpacyjną, hiperkeratozę mieszków włosowych oraz wygięte lub zwinięte włosy, które często określa się mianem uwięzionych włosów korkociągowych.4 Inne objawy mogą obejmować kserozę, obrzęk nóg i słabe gojenie się ran. Diateza krwotoczna często prowadzi do powstania naczyniaków i krwiaków tkanek miękkich, które powstają w wyniku łagodnego lub niewidocznego urazu i zwykle dotyczą nóg.4,17 Co ciekawe, zmiany w obrębie dziąseł występują tylko u pacjentów z zębami i obejmują obrzęk dziąseł, zmiany wybroczynowe, purpurowe przebarwienia, krwawienie przy niewielkiej prowokacji i wtórne bakteryjne zakażenia przyzębia.4,7,18 Powikłania krwotoczne u dzieci mogą być bardziej dramatyczne niż u dorosłych i obejmują możliwe krwiaki podokostnowe oraz krwotoki podpajęczynówkowe, podpajęczynówkowe i śródmózgowe.18 W rzadkich, skrajnych przypadkach powikłania krwotoczne szkorbutu mogą obejmować otrzewną, osierdzie i nadnercza.6 Niedokrwistość często towarzyszy szkorbutowi wtórnie zarówno do krwawienia, jak i do zmniejszenia wchłaniania żelaza, które jest przyspieszone przez niedobór kwasu askorbinowego.4,7 Szkorbut nieleczony jest śmiertelny w wyniku nagłej śmierci lub zakażenia. Późne stadia szkorbutu charakteryzują się neuropatią, obrzękami, oligurią, omdleniami, leukopenią i krwotokiem śródmózgowym.4,19,20 W jednym przypadku odnotowano ciężkie nadciśnienie.11 Ponieważ witamina C jest ściśle zaangażowana w syntezę kolagenu, patofizjologia krwawienia w szkorbucie ma swoje źródło w zmniejszonej wytrzymałości na rozciąganie kolagenu tkanki łącznej, który wspiera naczynia krwionośne i który znajduje się w ścianach naczyń. Biochemicznie, witamina C regeneruje jony metali prostetycznych w hydroksylazie prolylowej i lizylowej.21 Enzym ten hydroksyluje reszty prolinowe i lizynowe w łańcuchu polipeptydowym prokolagenu. Hydroksylowane reszty służą do usieciowania i stabilizacji powstającej potrójnej helisy kolagenu. Upośledzone sieciowanie destabilizuje włókna kolagenowe, zmniejsza wydzielanie kolagenu przez fibroblasty i zwiększa rozpuszczalność kolagenu, przez co białko jest bardziej podatne na degradację enzymatyczną.7 Skłonność do krwawień związana z bliznowcem koncentruje się wokół zawartości kolagenu w strukturach skórnych: skóra właściwa i tunika adventitia naczyń krwionośnych zawierają głównie kolagen typu I, tunika medialna naczyń krwionośnych zawiera kolagen typu III, a błona podstawna naczyń krwionośnych zawiera kolagen typu IV.22 Wykazano również, że niedobór witaminy C hamuje tempo syntezy peptydów prokolagenowych niezależnie od hydroksylacji proliny i lizyny,23 przy czym dodatkowe dowody wskazują na niższą ekspresję RNA messengerów kolagenu typu IV i elastyny w stanach skorbutycznych.24 Oprócz roli w integralności strukturalnej, witamina C jest niezbędna do konwersji histaminy do kwasu asparaginowego. Wykładniczy wzrost stężenia histaminy we krwi z odpowiadającym mu spadkiem stężenia kwasu asparaginowego w wyniku niedoboru witaminy C powoduje oddzielanie się komórek śródbłonka naczyniowego, co również może przyczyniać się do tendencji do krwawienia w szkorbucie.25 Należy zauważyć, że nie stwierdzono, aby witamina C wpływała na czas krwawienia lub produkcję lub funkcję czynników krzepnięcia. Przykłady zmniejszenia integralności strukturalnej mikrokrążenia i tkanek podporowych, inne niż szkorbut, obejmują plamicę starczą, w której długotrwałe uszkodzenie słoneczne i zmniejszenie składników strukturalnych wtórne do starzenia się powoduje powstawanie plam ropnych; silny nadmiar miejscowo stosowanych kortykosteroidów, w którym zanik skóry może prowadzić do plamicy; zespoły Ehlersa-Danlosa, w których występują różne defekty kolagenu; oraz nacieki amyloidowe na ścianach naczyń krwionośnych w pierwotnej amyloidozie układowej, która jest związana na przykład ze szpiczakiem mnogim.18 Upośledzenie składników tkanki łącznej, które występuje u pacjentów ze szkorbutem, może również manifestować się w kościach i powodować wyniki badań radiograficznych, takie jak osteopenia, jak w przedstawionym przypadku. W badaniach epidemiologicznych wykazano pozytywny związek między spożyciem witaminy C a gęstością kości,26 a w modelach szkorbutu na świnkach morskich wykazano mniejszą gęstość kości u zwierząt poddanych skorbutowi.27 Upośledzenie funkcji kolagenu prowadzi do pierwotnych zaburzeń w tworzeniu macierzy osteoidalnej, bez wpływu na mineralizację. Zmniejszona funkcja osteoblastów przy niezaburzonej funkcji osteoklastów również przyczynia się do osteopenii. Osteoporozę związaną z niedoborem witaminy C obserwuje się głównie w szkielecie osiowym.28 Inne zmiany radiograficzne u pacjentów ze szkorbutem są typowe dla rosnących dzieci7 i obejmują ostrogi śródkostne i złamania brzeżne, znane jako objaw Pelkana; pierścień o zwiększonej gęstości otaczający nasadę kości, czyli objaw Wimbergera; poszerzenie strefy tymczasowego zwapnienia, czyli białą linię Frankla; oraz poprzeczne pasmo promienistości w śródkostnej kości, znane jako linia szkorbutu lub strefa Trummerfelda.28 Można zaobserwować inne deformacje kostne, takie jak wygięcie kości długich, nieprawidłowo wgłębiony mostek i wystające na zewnątrz końce żeber.7 Szkorbut u niemowląt, znany również jako choroba Barlowa, charakteryzuje się wybroczynami, złamaniami kości i nie gojącymi się owrzodzeniami29 i może być mylony z maltretowaniem dzieci. Dawka witaminy C wynosząca od 60 do 100 mg/d jest wystarczająca, aby zapobiec szkorbutowi; spożycie 5 porcji owoców lub warzyw dziennie dostarcza ponad 60 mg witaminy C.6,8 Dobrym źródłem witaminy C w diecie są owoce cytrusowe, brokuły, pomidory i ziemniaki6 (np. 100-g pomarańcza zawiera 50 mg witaminy C).8 Pomimo niejednoznacznej roli antyoksydacyjnej funkcji kwasu askorbinowego w zapobieganiu chorobom, wyższa zalecana dzienna dawka witaminy C w USA ustalona w 2002 roku (75 mg dla kobiet, 90 mg dla mężczyzn) opiera się na antyoksydacyjnej funkcji witaminy, a nie tylko na ilości potrzebnej do ochrony przed niedoborem30; zapotrzebowanie dla palaczy może wynosić do 140 mg/d. Uzasadnieniem dla wyższego zalecanego dziennego spożycia witaminy C może być fakt, że wyższe dzienne spożycie witaminy (150-200 mg) może zwiększać rolę kwasu askorbinowego w odpowiedzi immunologicznej, czynności płuc i wchłanianiu żelaza.31 Tygodnie do miesięcy niedoboru witaminy C, definiowanego jako spożywanie zaledwie 10 mg/d,6 jest zwykle konieczne, aby normalne rezerwy witaminy C w organizmie (1500 mg) spadły do 300 mg; poniżej tego poziomu mogą pojawić się objawy.8 Diagnoza szkorbutu opiera się na wynikach klinicznych i wynikach badań laboratoryjnych oceniających poziom witaminy C. Niski poziom witaminy C w surowicy, zwykle definiowany jako mniej niż 0,1 mg/dl,20 odzwierciedla nieodpowiednie spożycie ostatniej diety. Poziom askorbinianu w leukocytach dokładniej odzwierciedla zapasy w organizmie, ale nie jest rutynowo dostępnym badaniem.8 Na szczęście jednak wszystkie przypadki szkorbutu, nawet te z zaawansowanym zajęciem, reagują na podawanie witaminy C. Zalecane i opisywane schematy leczenia wahają się od 200 mg/d, z poprawą objawów w ciągu kilku dni, do 1 g/d przez 2 tygodnie, z ustąpieniem objawów w ciągu 2 tygodni.6,9,12 Całkowite wchłanianie witaminy C zachodzi, gdy jednorazowo podaje się mniej niż 100 mg, podczas gdy tylko 50% lub mniej jest wchłaniane przy dawkach większych niż 1 g. Działania niepożądane w postaci kamicy nerkowej związanej ze szczawianami, bólów brzucha, nudności i biegunki mogą być obserwowane przy dawkach większych niż 2 g/d; zwiększone stężenie aminotransferazy alaninowej, dehydrogenazy mleczanowej i kwasu moczowego w surowicy może wystąpić przy dawkach większych niż 3 g/d.6 Witamina C w dużych dawkach może wywoływać hemolizę u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, a dawki większe niż 1 g/d mogą powodować fałszywie ujemne reakcje guaiac.6
Wniosek
Zważywszy na rzadkość występowania we współczesnych czasach, szkorbut można łatwo pomylić z wykorzystywaniem dzieci29 lub błędnie zdiagnozować jako chorobę tkanki łącznej, układowe zapalenie naczyń,32 lub nowotwór złośliwy. Mimo swojej rzadkości i z powodu prostego leczenia nie wolno pominąć szkorbutu jako możliwego rozpoznania u pacjenta zgłaszającego się z sugestywnymi objawami w odpowiednim kontekście.