Szybka poprawa kalcyfilaksji po dożylnym leczeniu pamidronianem u pacjenta z przewlekłą niewydolnością nerek

Wprowadzenie

Kalcyfilaksja, zwana również arteriolopatią wapniowo-mocznicową, jest rzadką chorobą charakteryzującą się przyśrodkowym zwapnieniem małych tętnic i niedokrwieniem tkanki podskórnej, często prowadzącym do martwicy podskórnej tkanki tłuszczowej i skóry. Występuje głównie u kobiet z przewlekłą niewydolnością nerek i/lub otyłością. Według ostatnich badań, kalcyfilaksja wydaje się występować częściej niż wcześniej sądzono, z częstością 1% rocznie i chorobowością 4% u pacjentów dializowanych .

Patogeneza kalcyfilaksji jest słabo poznana, a jej leczenie jest w dużej mierze empiryczne i nieco kontrowersyjne. Ostatnie badania podkreślają kluczową rolę wielodyscyplinarnego podejścia terapeutycznego, skupiającego się na korekcji podstawowych zaburzeń stężenia wapnia i fosforu w osoczu (przy użyciu środków wiążących fosforany nie zawierających wapnia), miejscowej pielęgnacji ran z usunięciem martwiczych tkanek i agresywnym leczeniem powikłań infekcyjnych. Przydatność paratyroidektomii, terapii kortykosteroidami i tlenoterapii hiperbarycznej pozostaje kontrowersyjna. Jednak mimo intensywnego leczenia skojarzonego rokowanie w kalcyfilaksji pozostaje złe: całkowite przeżycie 1 roku wynosi 45%, a przeżycie 5 lat – 35%, przy względnym ryzyku zgonu wynoszącym 8,5 w porównaniu z innymi dializowanymi pacjentami .

Bisfosfoniany mają silny wpływ hamujący na aktywność osteoklastów i resorpcję kości i są szeroko stosowane w leczeniu osteoporozy, hiperkalcemii nowotworowej i choroby Pageta. Niektóre wcześniejsze badania wykazały, że bisfosfoniany mają również korzystny wpływ na rozwój doświadczalnej kalcyfilaksji i kalcynozy nowotworowej z ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną. Na podstawie tych ostatnich obserwacji podjęliśmy decyzję o leczeniu pamidronianem kobiety z przewlekłą niewydolnością nerek i szybko pogarszającą się kalcyfilaksją. Leczenie to przyniosło spektakularną i szybką poprawę stanu klinicznego pacjentki oraz szybkie zmniejszenie się zespołu zapalnego. Opisujemy ten przypadek, który według naszej wiedzy jest pierwszym, w którym bisfosfonian został zastosowany w leczeniu pacjenta z kalcyfilaksją.

Przypadek

59-letnia otyła kobieta (wskaźnik masy ciała: 40,1 kg/m2) z wieloletnim wywiadem w kierunku cukrzycy typu 2 i postępującą przewlekłą niewydolnością nerek była hospitalizowana w naszym szpitalu w maju 2003 roku z powodu mocznicowego zapalenia osierdzia i bardzo silnego bólu nóg. Ból nóg rozpoczął się kilka miesięcy przed hospitalizacją i nasilał się stopniowo do tego stopnia, że uniemożliwiał chodzenie i nie reagował już na proste leczenie przeciwbólowe. Przy przyjęciu do szpitala pacjentka przyjmowała dodatkowo l-tyroksynę 0,1 mg/dobę, furosemid 80 mg/dobę, epoetynę-β 10 000 UI/tydzień, insulinę 12 UI/dobę oraz benazepril 5 mg/dobę. W badaniu klinicznym stwierdzono obniżony stan ogólny oraz uogólnione obrzęki. Temperatura ciała wynosiła 37,3°C, a ciśnienie tętnicze 180/100 mmHg. Przy osłuchiwaniu serca stwierdzono tarcie osierdzia. Badanie kończyn dolnych wykazało kilka zmian rumieniowych skóry oraz stwardnienie obu łydek i przyśrodkowej strony ud, które było bardzo bolesne przy palpacji. Na łydkach stwierdzono trzy martwicze owrzodzenia o średnicy 2-3 cm z purpurowym obrzeżem. Puls obwodowy był wyczuwalny palpacyjnie, nie stwierdzono cech neuropatii obwodowej. Wyniki badań laboratoryjnych obejmowały: glukozę 6,6 mmol/l, mocznik 35,2 mmol/l, kreatyninę 628 µmol/l, sód 138 mmol/l, potas 6,3 mmol/l, wapń zjonizowany 0,94 mmol/l, fosforany 2.85 mmol/l, nienaruszony hormon przytarczyc 226 ng/l, albumina 28,7 g/l, białko C-reaktywne (CRP) 156 mg/l, hemoglobina 81 g/l, leukocyty 7,3 G/l, płytki krwi 282 G/l, klirens kreatyniny 4 ml/min. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono niewielki wysięk w osierdziu, a w badaniu USG Doppler kończyn dolnych wykluczono zakrzepicę żył głębokich. Początkowo zastosowano intensywną codzienną hemodializę przez 10 dni, a następnie dializę 4 h trzy razy w tygodniu (z dializatem wapniowym 2,5 mEq/l), antybiotykoterapię w związku z podejrzeniem zakażenia skóry oraz opiaty w celu kontroli bólu. Pod koniec pierwszego tygodnia hospitalizacji wykonano zdjęcie rentgenowskie ud, które wykazało rozległe zwapnienia naczyń dużych i małych tętnic. Biopsja skóry wykazała martwicze zapalenie tkanki łącznej z przyśrodkowymi zwapnieniami małych tętnic, typowe dla kalcyfilaksji. W ciągu kolejnych 2 tygodni, mimo normalizacji preparatu wapniowo-fosforanowego, miejscowej pielęgnacji rany i antybiotykoterapii, stan kliniczny nadal się pogarszał, z zaostrzeniem dolegliwości bólowych i wzrostem CRP do 368 mg/l. Podjęto wówczas decyzję o rozpoczęciu dożylnej terapii pamidronianem (pięć dawek 30 mg preparatu Aredia® w dniach 23, 25, 29, 30 i 48 hospitalizacji), bez jednoczesnej zmiany terapii. Leczenie było dobrze tolerowane i już po 48 godzinach od podania pierwszej dawki pamidronianu stan kliniczny zaczął się poprawiać: wartości CRP obniżyły się gwałtownie do 20 mg/l (ryc. 1), a ból nóg ustąpił jednocześnie, co pozwoliło na odstawienie terapii opiatami. Trzy owrzodzenia zagoiły się w ciągu 1 miesiąca, a pacjentka została wypisana po 5 tygodniach od podania pierwszej dawki pamidronianu.

Rys. 1.

Ewolucja CRP od momentu przyjęcia. Każda pionowa strzałka reprezentuje pojedynczą dawkę 30 mg pamidronianu. Antybiotykoterapia była również podawana podczas pierwszych 4 tygodni hospitalizacji (strzałka pozioma).

Rys. 1.

Ewolucja CRP od momentu przyjęcia. Każda pionowa strzałka reprezentuje pojedynczą dawkę 30 mg pamidronianu. Antybiotykoterapia była również podawana podczas pierwszych 4 tygodni hospitalizacji (strzałka pozioma).

Sześć tygodni po wypisie pacjent zauważył nawrót bólu nóg („ten sam ból, co w momencie rozpoczęcia kalcyfilaksji” – powiedział pacjent). Ponownie, po podaniu dodatkowej dawki 30 mg pamidronianu, objawy ustąpiły w ciągu kilku dni. Od tego czasu pacjentka pozostawała całkowicie wolna od bólu, nie było nawrotu zmian skórnych, a CRP utrzymywało się na stałym poziomie ∼20 mg/l. Kontrolne zdjęcie rentgenowskie łydek wykonane 6 miesięcy później nie wykazało zmian w stopniu zwapnienia naczyń.

Dyskusja

Kalcyfilaksja jest bolesnym symetrycznym martwiczym zapaleniem tkanki łącznej związanym z przyśrodkowymi zwapnieniami małych i średnich tętnic. Ze względu na rozmieszczenie zmian wyróżniamy dwie postacie choroby: w postaci dystalnej zmiany ograniczają się do łydek i przedramion, natomiast w postaci proksymalnej obejmują również uda i ścianę brzucha. Proksymalne umiejscowienie zmian i obecność owrzodzeń skóry wiążą się z bardzo złym rokowaniem. W postaci proksymalnej przeżycie wynosi 23% (vs 63% w postaci dystalnej), a w przypadku rozwoju owrzodzeń skóry tylko 11% (vs 79% w postaci nieowrzodzeniowej), przy czym główną przyczyną wysokiej śmiertelności jest infekcja.

W prezentowanym przypadku biopsyjnie potwierdzonej proksymalnej wrzodziejącej kalcyfilaksji najbardziej uderzająca była szybka i spektakularna poprawa choroby po leczeniu pamidronianem. W tym czasie u naszego pacjenta kalcyfilaksja szybko postępowała, z pogorszeniem stanu klinicznego, zaostrzeniem dolegliwości bólowych i gwałtownym wzrostem CRP, pomimo dializowania dializatem o niskiej zawartości wapnia, agresywnej pielęgnacji rany i antybiotykoterapii przez 3 tygodnie. W tym momencie podjęliśmy decyzję o rozpoczęciu terapii pamidronianem i sami byliśmy dość zaskoczeni, że już po 48 h od podania pierwszej dawki leku dramatyczny przebieg choroby nagle się zmienił. Stan kliniczny pacjenta zaczął się poprawiać, szybko ustąpiły dolegliwości bólowe oraz zespół zapalny. Następnie wrzody zagoiły się również bardzo szybko, w ciągu zaledwie 4 tygodni. Ta szybka zmiana w przebiegu choroby nastąpiła bez żadnej innej równoczesnej zmiany w terapii lub w zaleceniach dializacyjnych i silnie sugeruje silne działanie pamidronianu.

Według naszej wiedzy jest to pierwsze doniesienie o zastosowaniu bisfosfonianu w leczeniu pacjenta z kalcyfilaksją. Dlaczego wzięliśmy pod uwagę pamidronian? U podstaw naszej decyzji leżały dwa argumenty. Po pierwsze, dwa badania na zwierzętach wykazały, że bisfosfoniany mogą skutecznie zapobiegać eksperymentalnej kalcyfilaksji. Oczywiście istnieje kilka różnic pomiędzy tymi zwierzęcymi modelami kalcyfilaksji a chorobą ludzką, ale w obu badaniach bisfosfoniany były dość skuteczne w zapobieganiu zmianom martwiczym związanym z chorobą. Po drugie, w jednej z ostatnich prac opisano udane leczenie przypadku kalcyfilaksji guzowatej związanej z gorączką i ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną, w którym przepisanie pamidronianu (trzy dawki po 30 mg) spowodowało ustąpienie gorączki w ciągu kilku dni i normalizację CRP w ciągu 2 tygodni. W tym ostatnim przypadku autorzy zdecydowali się na zastosowanie pamidronianu z hipotezą, że zespół zapalny może być wynikiem miejscowej aktywności osteoklastów i związanego z tym uwalniania cytokin prozapalnych. W rzeczywistości zespół zapalny szybko ustąpił, ale zmiany zwapniałe pozostały niezmienione, co przemawia za hipotezą o przeciwzapalnym działaniu pamidronianu. Również w naszym przypadku pamidronian spowodował szybkie ustąpienie zespołu zapalnego i objawów miejscowych, podczas gdy kontrolne zdjęcia rentgenowskie kończyn dolnych nie wykazały istotnych zmian w zwapnieniach naczyń. Sugeruje to, że mobilizacja soli wapnia ze ściany tętnicy nie była istotnym czynnikiem poprawy klinicznej. W kilku badaniach wykazano, że bisfosfoniany, poza działaniem na kości, wywierają hamujący wpływ na aktywność makrofagów i miejscową produkcję cytokin prozapalnych. Mamy wrażenie, że te efekty komórkowe mogły odegrać ważną rolę w szybkiej poprawie stanu naszego pacjenta (tj. szybkie ustąpienie bólu, szybka poprawa CRP i szybkie wygojenie martwiczych owrzodzeń). Można się zastanawiać, czy inne leki o właściwościach przeciwzapalnych, takie jak steroidy, mogłyby być użyteczne. Fine i Zacharias podali, że steroidy mogą być korzystne u niektórych pacjentów z nieowrzodzeniową kalcyfilaksją, ale obecnie większość autorów nie zaleca ich stosowania.

Podsumowując, patogeneza kalcyfilaksji pozostaje słabo poznana, a jej leczenie w dużej mierze empiryczne. Obecnie leczenie opiera się głównie na wielodyscyplinarnym podejściu terapeutycznym, skoncentrowanym na korekcji zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, intensywnej pielęgnacji ran i agresywnym leczeniu zakażeń. Jak wynika z przedstawionego przypadku, bisfosfoniany mogą stanowić nową, skuteczną alternatywę w leczeniu kalcyfilaksji. Oczywiście konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia ich skuteczności w leczeniu pacjentów z różnymi typami kalcyfilaksji.

Przedstawiono w formie abstraktu na 35 Kongresie Szwajcarskiego Towarzystwa Nefrologicznego, Lucerna, Szwajcaria, 4-5 grudnia 2003 r.

Oświadczenie o konflikcie interesów. None declared.

1

Hafner J, Keusch G, Wahl C, Burg G. Calciphylaxis: a syndrome of skin necrosis and acral gangrene in chronic renal failure.

Vasa
1998

;

27

:

137

-143

2

Angelis M, Wong LL, Myers SA, Wong LM. Calciphylaxis in patients on hemodialysis: a prevalence study.

Surgery
1997

;

122

:

1083

-1090

3

Don BR, Chin AI. A strategy for the treatment of calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis) employing a combination of therapies.

Clin Nephrol
2003

;

59

:

463

-470

4

Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D et al. Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease.

Kidney Int
2001

;

60

:

324

-332

5

Miller S, Vernon-Roberts E, McClure J. Cutaneous calciphylactic reactions in the mouse and the rat and the effects of diphosphonates on the reaction in the rat.

J Pathol
1984

;

142

:

7

-13

6

Price PA, Omid N, Than TN, Williamson MK. The amino bisphosphonate ibandronate prevents calciphylaxis in the rat at doses that inhibit bone resorption.

Calcif Tissue Int
2002

;

71

:

356

-363

7

Phanish MK, Kallarackal G, Ravanan R et al. Tumoral calcinosis associated with pyrexia and systemic inflammatory response in a haemodialysis patient: successful treatment using intravenous pamidronate.

Nephrol Dial Transplant
2000

;

15

:

1691

-1693

8

Fine A, Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy.

Kidney Int
2002

;

61

:

2210

-2217

9

Cecchini MG, Felix R, Fleisch H, Cooper PH. Effect of bisphosphonates on proliferation and viability of mouse bone marrow-derived macrophages.

J Bone Miner Res
1987

;

2

:

135

-142

10

Pennanen N, Lapinjoki S, Urtti A, Monkkonen J. Effect of liposomal and free bisphosphonates on the IL-1 beta, IL-6 and TNF alpha secretion from RAW 264 cells in vitro.

Pharm Res
1995

;

12

:

916

-922

Author notes

1Dialysis Unit and 2Department of Internal Medicine, Hôpital Cantonal, Fribourg, Switzerland

.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.