Tea tree oil (5%) body wash versus standard care (Johnson’s Baby Softwash) to prevent colonization with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in critically ill adults: a randomized controlled trial

Abstract

Określenie, czy codzienne stosowanie 5% olejku z drzewa herbacianego (TTO) do mycia ciała (Novabac 5% Skin Wash) w porównaniu ze standardową opieką miało mniejszą częstość występowania kolonizacji metycylinoopornym Staphylococcus aureus (MRSA).

Wprowadzenie

Kolonizacja metycylinoopornym Staphylococcus aureus (MRSA) jest niezależnie związana ze śmiertelnością u krytycznie chorych dorosłych.1 Na oddziale intensywnej terapii (OIT) do 60% pacjentów, u których stwierdzono kolonizację MRSA, rozwija następnie zakażenie MRSA.2 Ponadto presja kolonizacji, wynikająca z dużej częstości występowania kolonizacji MRSA, wiąże się z nabyciem MRSA na OIT.3 Wynika z tego, że działania mające na celu zmniejszenie kolonizacji MRSA powinny przynieść poprawę wyników klinicznych.

Olejek z drzewa herbacianego (TTO) jest naturalnie występującym związkiem chemicznym o szerokim spektrum działania mikrobójczego.4,5 Wykazano, że TTO w stężeniu 5%, które jest typowym stężeniem dostępnych w handlu preparatów, silnie zabija MRSA.6 W niewielkiej liczbie badań klinicznych z zastosowaniem preparatów zawierających TTO ustalono, że preparaty stosowane miejscowo mogą zwalczać MRSA u pacjentów z utrwaloną kolonizacją skóry MRSA.4,7,8 W największym badaniu do badania włączono 224 pacjentów, którzy otrzymali albo leczenie standardowe (mupirocyna do nosa i płukanie ciała chlorheksydyną) albo TTO (10% krem do nosa TTO i 5% płyn do mycia ciała TTO).7 Ogólnie rzecz biorąc, TTO było równie skuteczne jak mupirocyna do nosa i płukanie ciała chlorheksydyną w osiąganiu skutecznej dekolonizacji: mupirocyna była skuteczniejsza w usuwaniu nosicielstwa nosowego niż krem TTO, ale płukanie ciała TTO było skuteczniejsze niż chlorheksydyna w usuwaniu miejsc na skórze. Badanie to dostarczyło również danych dotyczących bezpieczeństwa, zgodnie z którymi preparaty TTO były dobrze tolerowane.

Pomimo dowodów laboratoryjnych i klinicznych potwierdzających skuteczność TTO w eradykacji MRSA, nie ma opublikowanych danych oceniających jego rolę w zapobieganiu kolonizacji MRSA. Jest to logiczna strategia do zbadania, ponieważ TTO ma udowodnioną skuteczność, niską toksyczność, a ponieważ nie jest częścią standardowej terapii, jego profilaktyczne stosowanie nie naraża aktualnie leczonego MRSA na ryzyko wystąpienia oporności. Celem naszej pracy było zbadanie skuteczności 5% TTO do mycia ciała w zapobieganiu kolonizacji MRSA u krytycznie chorych dorosłych. Hipotezą badawczą było zmniejszenie kolonizacji MRSA poprzez codzienne stosowanie 5% TTO do mycia ciała (Novabac 5% Skin Wash) w porównaniu z Johnson’s Baby Softwash (JBS).

Pacjenci i metody

Podjęliśmy prospektywne, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie fazy 2/3 na dwóch oddziałach intensywnej terapii w Irlandii Północnej w okresie od października 2007 do lipca 2009 roku. Rejestracja badania: ISRCTN65190967. Oddziały intensywnej terapii były zamknięte (zarządzane przez konsultantów w dziedzinie intensywnej terapii), przyjmowały mieszaną populację pacjentów medycznych, chirurgicznych i urazowych, a stosunek pielęgniarek do pacjentów wentylowanych mechanicznie wynosił 1 : 1. Wszyscy pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania z wyjątkiem tych, którzy: byli w wieku poniżej 18 lat; byli w ciąży; wiadomo było, że byli skolonizowani MRSA przy przyjęciu; było mało prawdopodobne, że pozostaną na oddziale intensywnej terapii przez co najmniej 48 godzin; wiadomo było, że mają wrażliwość na TTO; odmówili zgody; byli ponownie przyjęci do badania; lub byli włączeni do innego badania badanego produktu leczniczego (lub w ciągu ostatnich 30 dni).

Interwencje

Pacjenci byli randomizowani do standardowej opieki, preparatu do mycia ciała (JBS) lub zastrzeżonego preparatu do mycia ciała wzbogaconego 5% TTO (Novabac 5% Skin Wash). Novabac 5% Skin Wash to przezroczysty płyn zawierający aktywny składnik – olejek z Melaleuca alternifolia (50 mg/g). W celu zachowania higieny pacjenta stosowano standardowy protokół kąpieli. Ilość płynu do mycia ciała zależała od wymagań higienicznych pacjenta, ale każdy pacjent otrzymywał co najmniej jedną pełną kąpiel w łóżku dziennie z użyciem przydzielonego płynu do mycia, a liczba użytych butelek z płynem do mycia ciała była rejestrowana. Pod warunkiem, że nie wycofano zgody, pacjenci kontynuowali badanie do momentu osiągnięcia punktów końcowych badania: wykrycia MRSA nabytego na OIT, wypisu z OIT lub zgonu. Przydzielony środek do mycia ciała kontynuowano do momentu osiągnięcia jednego z następujących kryteriów zakończenia interwencji: działanie niepożądane wynikające z jednego z preparatów; wypis z OIT; lub kolonizacja MRSA.

Rekrutacja, randomizacja i zgoda

Centrum Wsparcia Badań Klinicznych Irlandii Północnej zapewniło wsparcie jednostki badań klinicznych dla badania. Pacjenci byli randomizowani do płynu do mycia ciała TTO lub JBS w stosunku 1 : 1 za pomocą internetowej usługi randomizacji zapewniającej ukrycie przydziału. Pielęgniarka prowadząca badanie przekazała oznakowany, przydzielony płyn do mycia ciała pielęgniarce przy łóżku pacjenta, która została poinstruowana, aby używać tylko tego płynu do mycia ciała. Zaślepienie leczenia nie było możliwe ze względu na charakterystyczny zapach płynu do mycia ciała TTO.

Przy przyjęciu do OIT pacjenci byli narażeni na natychmiastową ekspozycję na MRSA, a jednocześnie krytyczny charakter ich choroby powodował, że byli niezdolni do wyrażenia lub odmowy świadomej zgody. Dlatego, ponieważ interwencja była niskiego ryzyka, a opóźnienie w rekrutacji pacjentów oznaczałoby, że znaczna część pacjentów zostałaby wykluczona, randomizowaliśmy pacjentów przy przyjęciu i uzyskaliśmy retrospektywną świadomą zgodę od ich przedstawiciela prawnego tak szybko, jak to możliwe. Ponadto zgoda została uzyskana od pacjentów, gdy tylko odzyskali oni kompetencje. Takie podejście było wcześniej stosowane w badaniach w środowisku opieki krytycznej.9-11 Pacjenci zostali wycofani z badania, jeśli: wynik badania przesiewowego MRSA przy przyjęciu okazał się dodatni; u pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane; lub przedstawiciel ustawowy, lub pacjent, odmówił retrospektywnej zgody lub zażądał wycofania z badania. Protokół badania został zatwierdzony przez Office for Research Ethics Committee Northern Ireland (07/NIR03/71) i Medicines for Health Regulatory Authority (2007-002853-21).12 Badanie było monitorowane pod względem bezpieczeństwa przez niezależny Data Monitoring Committee.

Wyniki badania

Wszyscy pacjenci, którzy przystąpili do badania, byli obserwowani do śmierci lub wypisu ze szpitala. Dane zbierano za pomocą elektronicznego formularza opisu przypadku. Przy przyjęciu (przed pierwszym myciem) i przy wypisie (lub zgonie) pobierano próbki przesiewowe MRSA z nosa i pachwiny w celu zmierzenia pierwotnego wyniku. Zarejestrowano również dodatkowe informacje dotyczące nabycia MRSA (np. rutynowy nadzór wszystkich próbek mikrobiologicznych). Oceny wyjściowe obejmowały: informacje demograficzne (wiek, płeć, źródło przyjęcia, rozpoznanie przy przyjęciu i choroby współistniejące); wynik ostrej fizjologicznej i przewlekłej oceny stanu zdrowia przy przyjęciu (APACHE) II; wynik sekwencyjnej oceny niewydolności narządowej (SOFA); oraz wyniki badań przesiewowych MRSA. Oceny dzienne obejmowały: punktację SOFA i system punktacji interwencji terapeutycznych (TISS); umieszczenie pacjenta w pojedynczej sali; obecność sąsiedniego pacjenta skolonizowanego MRSA; liczba urządzeń inwazyjnych; liczba zmian urządzeń inwazyjnych (wstawianie lub usuwanie); dane dotyczące kolonizacji i infekcji; zdarzenia niepożądane; szczegóły mycia; i liczba użytych butelek do mycia ciała. Oceny przy wypisie obejmowały: wyniki badań przesiewowych MRSA przy wypisie; czas trwania wentylacji; długość pobytu na oddziale intensywnej terapii; śmiertelność na oddziale intensywnej terapii. Ponadto odnotowano długość pobytu w szpitalu i śmiertelność w szpitalu.

Pierwszorzędowym wynikiem była nowa kolonizacja MRSA podczas epizodu hospitalizacji w OIT, zdefiniowana jako wykrycie MRSA za pomocą konwencjonalnych metod hodowlanych w wymazach przesiewowych z nosa i pachwiny lub w próbkach klinicznych przetwarzanych przez laboratorium w trakcie zwykłej opieki klinicznej. Wyniki wtórne obejmowały częstość występowania bakteriemii MRSA i maksymalny wzrost wyniku w skali SOFA w odniesieniu do oceny wyjściowej.

Analiza danych

Częstość występowania kolonizacji MRSA wynosiła 13% (dane uzyskane z badania wykonalności) i obliczyliśmy wielkość próby w celu wykrycia 40% redukcji kolonizacji między dwiema grupami. Ustalając poziom istotności α na 0,05 (dwuwargowy) i moc na 80%, potrzebowaliśmy 1080 pacjentów (540 w każdej grupie) w okresie 2 lat. Analizy statystyczne przeprowadzono zgodnie z wcześniej ustalonym planem analizy statystycznej. Analizy były dwustronne przy użyciu poziomu istotności 0,05. Do opisu danych wyjściowych zastosowano statystyki opisowe (średnia, mediana, odchylenie standardowe i procenty), a porównania między grupami dokonywano za pomocą testu χ2 dla zmiennych dychotomicznych i testu t-Studenta dla zmiennych ciągłych. W celu określenia różnicy w kolonizacji MRSA między grupami TTO i JBS obliczono różnicę procentową przy użyciu dokładnego testu Fishera i 95% CI. Średnie zmiennych ciągłych porównywano w tabelach dwukierunkowych; czynnikami były leczenie i kolonizacja MRSA. W razie potrzeby zastosowano transformację logarytmiczną zmiennych do normalności.

Do badania predyktorów kolonizacji MRSA zastosowano regresję logistyczną. Zastosowano analizę regresji krokowej wstecznej, która obejmowała najsilniejsze niezależne predyktory MRSA. Wkład każdego predyktora obliczono na podstawie istotności, a zmienne, które nie wniosły istotnego statystycznie wkładu, usunięto z modelu. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu STATA intercooled wersja 10.

Wyniki

Planowana wielkość próby wynosiła 1080 pacjentów. W okresie badania wskaźniki kolonizacji zmniejszyły się z 13% do 7%. Zmieniona kalkulacja mocy uwzględniająca tę zmianę wykazała, że do wykrycia 40% zmniejszenia częstości kolonizacji MRSA potrzebna byłaby znacznie większa próba (2024 pacjentów). W oparciu o średnie tempo rekrutacji do badania (19 pacjentów/miesiąc) docelowa rekrutacja nie zostałaby osiągnięta do sierpnia 2016 roku. Na podstawie decyzji komitetu monitorującego dane badanie zamknięto po 21 miesiącach, ponieważ mniejsza niż przewidywana rekrutacja wskazywała, że badanie nie może zostać zakończone w wykonalnym czasie.

Projekt badania i dane dotyczące rekrutacji pacjentów przedstawiono na rycinie 1. Dane pacjentów zbierano w ośrodku pierwszym od października 2007 roku do lipca 2009 roku, a w ośrodku drugim od marca 2009 roku do lipca 2009 roku. W sumie 1196 pacjentów zostało przesiewowo ocenionych pod kątem kwalifikowalności, a 445 kwalifikowało się do włączenia do badania i zostało do niego randomizowanych. Po randomizacji 30 pacjentów zostało wycofanych z powodu dodatniego wyniku badania MRSA przy przyjęciu, 9 przedstawicieli prawnych odmówiło zgody, a 11 pacjentów zostało niewłaściwie randomizowanych do badania. W trakcie badania dwóch pacjentów z grupy TTO zostało wycofanych z powodu zdarzeń niepożądanych (wysypka; później ustalono, że nie była związana z myciem ciała), a dwóch pacjentów odmówiło zgody. Chociaż zamierzaliśmy przeprowadzić analizę intention-to-treat, dwóch pacjentów wycofanych z powodu zdarzeń niepożądanych zostało utraconych, zanim mogliśmy przeprowadzić analizę. W sumie przeanalizowano 391 pacjentów, 196 (50,13%) w grupie JBS i 195 (49,87%) w grupie TTO. Obie grupy miały podobną charakterystykę wyjściową z wyjątkiem płci, gdzie w grupie JBS był istotnie większy odsetek pacjentów płci męskiej (P = 0,045) (tab. 1). Charakterystyka badania pacjentów była podobna, z wyjątkiem tego, że w porównaniu z grupą JBS grupa TTO miała: istotnie dłuższy czas pobytu (średnia różnica 1,92 dnia, P = 0,011); istotnie dłuższy czas wentylacji (średnia różnica 1,62 dnia, P = 0,023); oraz istotnie większą liczbę dni z urządzeniami in situ (średnia różnica 1,72 dnia, P = 0,019). Grupa TTO miała również istotnie wyższy odsetek pacjentów pielęgnowanych w sąsiedztwie innego pacjenta z MRSA (średnia różnica 7,7%, P = 0,031) i używała większej ilości płynów do mycia ciała (średnia różnica 62 ml, P = 0,003) niż grupa JBS (Tabela 2).