Teratology Society Publications

Teratology Society Position Paper:
Recommendations For Vitamin A Use During Pregnancy

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Spis treści

• Zalecenia
• Wstęp
• Badania doświadczalne
• Badania na ludziach
• Wnioski
• Literatura cytowana

ZALECENIA

Dobrze wiadomo, że witamina A jest niezbędnym składnikiem odżywczym dla normalnej funkcji komórkowej, w tym reprodukcji i rozwoju. Niedobór witaminy A jest ogólnoświatowym problemem o wielkiej skali. Należy zauważyć, że „witamina A” jest terminem używanym często niejednoznacznie. Całkowita wskazana zawartość witaminy A w żywności zazwyczaj obejmuje witaminę A pochodzącą z karotenu1 , prekursora witaminy A, jak również retinol. Karoten, np. beta-karoten, nie został powiązany z toksycznym działaniem witaminy A; w związku z tym ostrzeżenie zawarte w niniejszym dokumencie jest przeznaczone dla krajów i ich obywateli, którzy mają łatwo dostępne preparaty witaminy A o wysokiej mocy (jako retinol lub estry retinylu). Suplementy, które zawierają 25.000 Międzynarodowych Jednostek (IU) lub więcej witaminy A na kapsułkę są dostępne jako preparaty bez recepty w wielu obszarach. Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych spowodowane syntetycznymi analogami witaminy A zostało już udokumentowane u ludzi, a ostatnio spożycie nadmiaru witaminy A (25 000 IU lub więcej) w postaci estrów retinolu/retinylu w czasie ciąży było związane z pewnymi wadami wrodzonymi w niewielkiej liczbie opisów przypadków, chociaż nie wiadomo, czy związek ten jest przyczynowy. To jest z tej ostrożności, że następujące zalecenia dotyczące stosowania suplementów witaminy A jako retinol / estry retynowe podczas ciąży są przedstawione do wszystkich zainteresowanych individualsparents, health care-providers, producentów, regulatorów, ustawodawców i naukowców w naszej społeczności world.

1. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że nadmierne stosowanie witaminy A na krótko przed i w czasie ciąży może być szkodliwe dla ich dzieci. National Research Council’s recommended dietary allowance for vitamin A during pregnancy is 1,000 retinol equivalents (RE)/day, which is equivalent to 3,300 IU as retinol or 5,000 IU of vitamin A obtained from the typical American diet as a combination of retinol and carotenoids, e.g., beta-carotene. Przeciętna zbilansowana dieta zawiera około 7000-8000 IU witaminy A pochodzącej z różnych źródeł. Dlatego kobiety, które są narażone na ryzyko zajścia w ciążę, powinny rozważyć spożycie witaminy A z dietą przed przyjęciem suplementów. USRDA (zalecane dzienne spożycie) ustalone przez Food and Drug Administration wynosi 8,000 IU/dzień. Suplementacja 8000 IU witaminy A (w postaci estrów retinolu/retinylu) dziennie powinna być traktowana jako zalecane maksimum przed zajściem w ciążę lub w jej trakcie do czasu przeprowadzenia dalszych badań w populacji ludzkiej. Ważne jest określenie rodzaju spożywanej witaminy A, ponieważ beta-karoten nie był związany z toksycznością witaminy A u zwierząt lub człowieka.

2. Producenci witaminy A (jako retinolu lub estrów retinylu) powinni obniżyć maksymalną ilość witaminy A na jednostkę dawki do 5 000-8 000 j.m. (1 500-2 400 RE) i określić źródło witaminy A. Nie zaleca się stosowania wysokich dawek witaminy A w postaci estrów retinolu/retinylu (25 000 j.m. lub więcej), ponieważ takie dawki nie są konieczne jako suplement diety i mogą być teratogenne w jakiejś jeszcze nieokreślonej dawce. Z ponad-the-counter preparatów, głównym problemem jest stosowanie wielu dawek dziennie. Publiczne postrzeganie „jedna dawka jest dobra, dwie są lepsze” musi być adresowane przez producentów dotyczących zalecanego dziennego spożycia tego konkretnego preparatu. Sugeruje się, aby beta-karoten był uważany za podstawowe źródło tych witamin dla kobiet w okresie rozrodczym, aby jeszcze bardziej zmniejszyć ryzyko.

3. Etykiety produktów zawierających suplementy witaminy A (jako estry retinolu/retinylowe) powinny wskazywać (a) że spożywanie nadmiernych ilości witaminy A może być niebezpieczne dla zarodka/płodu, gdy jest przyjmowane w czasie ciąży; oraz (b) że kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem przed spożyciem tych produktów.

4. Badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej witaminy A są niezbędne i powinny otrzymać krajowy i międzynarodowy priorytet. Dobrze kontrolowane badania epidemiologiczne i farmakologiczne u ludzi są niezbędne. Ponadto, badania zależności dawka-odpowiedź, metabolizm/dystrybucja, mechanizmy działania dla indukcji wad wrodzonych i dysfunkcji postnatalnej u zwierząt mają kluczowe znaczenie.

INTRODUCTION

Witamina A jest ważna w utrzymaniu normalnego wzrostu, regulacji proliferacji i różnicowania tkanek nabłonkowych oraz utrzymaniu funkcji wzrokowych i reprodukcyjnych (Goodman, ’84). Analogi witaminy A (retinoidy) są stosowane w klinicznym leczeniu chorób dermatologicznych, takich jak trądzik, łuszczyca, liszajec oraz w onkologii. Zsyntetyzowano ponad 1500 retinoidów, starając się oddzielić efekty uboczne od klinicznie pożądanej skuteczności terapeutycznej (Bollag i Matter, ’81; Bollag, ’83). Stosowanie witaminy A i retinoidów w Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych jest coraz częstsze. Spożycie nadmiaru składników odżywczych, w tym „megadawek” suplementów, jest zachęcany przez popularnych pisarzy, takich jak Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70), i innych. Celem niniejszego artykułu jest wyrażenie obaw, że masowe stosowanie witaminy A w czasie ciąży może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Duża ilość literatury dokumentuje eksperymentalne użycie tych związków jako teratogenów w modelach zwierzęcych i jako modyfikatorów komórkowych w innych systemach biologicznych. Opisy przypadków wad rozwojowych u dzieci matek, które przyjmowały nadmiar witaminy A, są coraz liczniejsze. Izotretynoina (kwas 13-cis-retinowy, Accutane®) została uznana za teratogen u ludzi; a etretynat (Tigason®), aromatyczny retinoid, również został uznany za powodujący takie skutki.

Witamina A (retinol i estry retinylowe) i jej naturalnie występujące kongenery, retinaldehyd i kwas all-trans retinowy (tretinoina), są częścią dużej klasy związków chemicznych, retinoidów. Retinoidy obejmują zarówno naturalnie występujące związki o aktywności witaminy A, jak i syntetyczne analogi kwasu retinowego. Kompleksowe przeglądy biologii i funkcji witaminy A i retinoidów pojawiły się niedawno (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), w tym dwutomowy traktat (Sporn et al., ’84) oraz wydanie New York Academy of Sciences (DeLuca i Shapiro, ’81).

Przewlekłe spożycie witaminy A, które znacznie przekracza zalecane dzienne spożycie prowadzi do klinicznych objawów hiperwitaminozy A z toksycznymi skutkami dla ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, kości i skóry (Goodman, ’84). Toksyczność retinoidów została zweryfikowana (Underwood, ’84; Howard i Willhite, ’86).

Źródła takie jak retinol i beta-karoten są szeroko stosowane jako suplementy witaminy A. Aby określić źródło, które zapewnia retinol, trzeba określić aktywność jednostkową każdego związku przez jego skuteczność. Ważne jest, aby określić rodzaj spożywanej witaminy A, ponieważ beta-karoten nie jest metabolizowany lub przechowywany w taki sam sposób jak witamina A. Beta-karoten również nie został powiązany z toksycznością witaminy A u zwierząt lub ludzi (Underwood, ’84). Tak więc taki brak toksyczności witaminy A związanej z beta-karotenem sugeruje, że beta-karoten nie jest ludzkim teratogenem, mimo że obecnie nie ma danych, na których można potwierdzić ten wniosek.

Aby zrozumieć biologiczną skuteczność witaminy A, jej syntetycznych analogów i prowitaminy (karotenoidów), należy docenić definicję aktywności jednostki. Jedna jednostka międzynarodowa (IU) witaminy A jest równoważna 0,3 mcg all-trans-retinolu. Ekwiwalent retinolu (RE) jest używany do konwersji wszystkich źródeł witaminy A i karotenoidów w diecie do jednej jednostki. Tak więc, 1 mcg all-trans-retinolu równa się 1 RE. Dla porównania czytelnicy przyzwyczajeni do jednostek międzynarodowych, 25,000 IU witaminy A jest równoważne 7.5 mg all-trans-retinolu. Generalnie przyjmuje się, że 1 mcg retinolu jest biologicznie równoważny 6 mcg beta-karotenu lub 12 mcg mieszanych karotenoidów pokarmowych. RE staje się bardziej akceptowanym terminem, ponieważ odzwierciedla różne działania substancji chemicznych, jak zauważono w przypadku dietetycznych kartenoidów, np. beta-karotenu. W niniejszym dokumencie użyto jednostek międzynarodowych, ponieważ jest to najczęstsze wyrażenie dziennej dawki na rynku.

Metabolizm retinolu i jego pochodnych/estrów różni się, zwłaszcza transport i wiązanie. Kwas retinowy jest wchłaniany przez układ wrotny i transportowany w osoczu, związany z albuminami surowicy; nie gromadzi się w znacznym stopniu w wątrobie i innych tkankach. Z kolei estry retinylowe są zwykle hydrolizowane w świetle jelita. Retinol ze światła jelita jest wchłaniany do komórek błony śluzowej, gdzie ulega reestryfikacji i jest wchłaniany do układu limfatycznego. Estry retinylowe w postaci resztek chylomikronów są usuwane z krążenia i magazynowane przez wątrobę. Spożycie dużych dawek retinolu przez ludzi daje wysokie stężenie estrów retinylowych w osoczu bez znacznej zmiany poziomu retinolu w osoczu (Goodman et al., ’83). Retinol jest uwalniany z wątroby związane z białka wiążącego retinol w osoczu i nie przejawiają swoje toksyczne działanie, chyba że zdolność wiązania jest przekroczony. Dawki retinolu, które dają wysokie stężenia estrów retinylowych w osoczu są zasadniczo niepokojące.

Niedobór witaminy A jest światowym problemem o znacznie większej skali niż hiperwitaminoza A; odpowiednio, ostrzeżenie zawarte w tym dokumencie jest przeznaczone dla krajów, które mają preparaty witaminy A o wysokiej mocy łatwo dostępne dla społeczeństwa

BADANIA EKSPERYMENTALNE

Teratogenność nadmiaru witaminy A u zwierząt laboratoryjnych została po raz pierwszy zgłoszona ponad 30 lat temu przez Cohlana (’53). Karmił ciężarne szczury 35,000 IU witaminy A dziennie w dniach 2-16 ciąży i zauważył szereg anomalii płodu, takich jak exencephaly, rozszczep wargi i / lub podniebienia, brachygnathia i różne wady wzroku. Następnie, inne gatunki zwierzątincluding myszy, świnki morskie, chomiki i królikiwere okazały się podobnie podatne na hiperwitaminozę A (Geelen, ’79).

Eksperymentalne teratolodzy zaczęli studiować syntetyczne retinoidy w połowie lat sześćdziesiątych (Kochhar, ’67), ponieważ w przeciwieństwie do naturalnych związków witaminy A, gromadzą się minimalnie w tkankach ciała, a bardziej ilościowe dawkowanie można osiągnąć. Następnie te retinoidy okazały się mieć wpływ na prawie każdą rozwijającą się tkankę i narząd (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) udokumentował prawie 70 rodzajów anomalii płodu po ekspozycji ciężarnych chomików na kwas all-trans-retinowy. Anomalie były zależne od etapu rozwoju; leczenie w okresie bezpośrednio po implantacji spowodowało anomalie głowy, narządów zmysłów i układu sercowo-naczyniowego, podczas gdy ekspozycja w późniejszym okresie ciąży spowodowała wady kończyn i układu moczowo-płciowego (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite i Balogh-Nair, ’85; Webster et al…, ’86).

Większość badaczy stosowała pojedynczą wysoką dawkę retinoidów podawaną ciężarnym zwierzętom w wybranych dniach ciąży w celu wywołania zależnych od etapu efektów rozwojowych. Literatura dotycząca minimalnych teratogennych dawek retinoidów nie jest obszerna. Takie informacje są ważne dla oszacowania bezpiecznych lub niepowodujących skutków poziomów u ludzi na podstawie danych z badań na zwierzętach (Tabela 1). Dawki retinoidów w tej tabeli są tymi powszechnie stosowanymi w badaniach podczas organogenezy, w których zwierzęta są leczone codziennie przez około 10 dni (np. 6-15 dzień ciąży u szczura). Pojedyncze dawki wynoszą od 25 do 100 mg/kg podczas organogenezy i wpływają praktycznie na każdy narażony zarodek.

TABELA 1. Najniższa dawka teratogenna (mg/kg/dzień) witaminy A1 i syntetycznych retinoidów u zwierząt i człowieka

Gatunek	Witamina A1	Tretinoina	Etretinat	Izotretinoina
Człowiek2	ND7	ND	0.2	0.4
Subhuman Primates3, 4	ND	7.5	5	5
Rat3, 5	50	0.4-2	2	150
Mouse3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2,8	25
Rabbit3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinol lub estry retinylu.
2 Rosa i wsp, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar i McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard i Willhite, ’86 (z eksperymentów z pojedynczą dawką).
7 ND = nie określono.
8 Agnish, Roche, Inc. (komunikacja osobista).

Wzorzec wad rozwojowych wywołanych przez analogi retinoidów jest podobny do tego wywołanego przez naturalnie występujące formy witaminy A, jeśli podano je w tym samym okresie embriogenezy (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., ’86).

Kilka raportów udokumentowało funkcjonalne i behawioralne deficyty u potomstwa zwierząt narażonych na matczyną hiperwitaminozę A. Poznawcze i behawioralne anomalie zostały wykryte u szczurzego potomstwa (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

Jak witamina A lub cząsteczka retinoidu ingeruje w tworzenie organów embrionalnych lub funkcje komórkowe? Nie ma jednoznacznych odpowiedzi są dostępne. Wczesne badania uważane patologicznych zmian w mezodermie zarodka (Marin-Padilla i Ferm, ’65), ale połączenie ucha, grasicy, wielkie naczynia, i mózgu nieprawidłowości w izotretynoiny narażonych niemowląt ludzkich podniósł spekulacje, że specyficzny wpływ na czaszkowych komórek grzebienia nerwowego może być zaangażowany. Badania eksperymentalne na embrionach myszy i chomików wzmocniły tę koncepcję (Webster et al., ’86; Goulding i Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) wskazali, że nie tylko komórki grzebienia neuronowego, ale także inne komórki migracyjne są wrażliwe na działanie kwasu retinowego. Inne badania doświadczalne wspierają tę hipotezę (Kwasigroch i Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Zależne od etapu perturbacje zdarzeń komórkowych, które są wspólne dla większości rozwijających się organów, są logicznym założeniem dla jednego z możliwych mechanizmów działania retinoidów. Śmierć komórek, ingerencja w jakiś aspekt wzorca namnażania komórek, różnicowania komórek, syntezy macierzy pozakomórkowej lub zmiana w ogólnym tworzeniu wzorca to dodatkowe mechanizmy, które zostały rozwinięte. Zmiany w tworzeniu wzorów zostały zaobserwowane przez biologów rozwojowych pracujących na embrionach kurcząt i płazów poddanych działaniu retinoidów (Maden i Summerbell, ’86).

Różne typy komórek, zarówno normalne jak i przekształcone, są wrażliwe na retinoidy, wskazując na pewne podstawowe molekularne i komórkowe mechanizmy działania (Sporn i Roberts, ’83). Niektóre dowody sugerują, że retinoid wchodzi do komórki, wiąże się ze specyficznym cytoplazmatycznym białkiem wiążącym i może być transportowany do jądra, gdzie może zmienić wzór działania genu. Dwa komórkowe białka wiążące, jeden specyficzny dla retinolu i inne dla kwasu retinowegocalled komórkowego białka wiążącego retinol (CRBP) i komórkowego białka wiążącego kwas retinowy (CRABP), odpowiednio są obecne w różnych tkankach (Chytil i Ong, ’84). Obecność CRABP została wykryta w embrionach myszy i kurcząt (Kwarta i in., ’85; Maden i Summerbell, ’86). Rola tych białek wiążących lub zmian w transkrypcji genów, które pośredniczą w teratogennym działaniu witaminy A, nie jest dobrze zdefiniowana.

BADANIA NA LUDZIACH

Zalecane spożycie (RDA) witaminy A podczas ciąży wynosi 1,000 RE, co jest równe 3,300 IU retinolu lub estrów retinylowych lub 5,000 U w przeciętnej amerykańskiej diecie zawierającej mieszaninę retinolu i karotenoidów (Food and Nutrition Board, 1980) (Tabela 2). RDA witaminy A w czasie ciąży zostało ustalone przez ekstrapolację z zalecanego dla nieciężarnych dorosłych (800 RE/dzień lub 4000 IU/dzień). Międzynarodowa Grupa Konsultacyjna ds. Witaminy A (IVACG) zaleciła dzienne spożycie 9,3 RE/kg plus 100 RE w czasie ciąży (Underwood, ’86); jest to około 620 RE/dzień (1,800 IU/dzień) witaminy A dla 55-kilogramowej kobiety. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i IVACG twierdzą, że dzienna dawka uzupełniająca 3.000 RE (10.000 IU) witaminy A jest odpowiednia w obszarach geograficznych lub w warunkach, w których wiadomo, że spożycie witaminy A jest niewystarczające i gdy nie można poprawić diety. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) ustaliła zalecane dzienne spożycie (USRDA) wynoszące 8000 j.m./dobę w okresie ciąży jako standard dla oznaczania wartości odżywczych, w tym oznaczania suplementów diety. Większość prenatalnych preparatów witaminowych zawiera 8000 j.m./kapsułkę witaminy A jako dzienne uzupełnienie. Badania dietetyczne w Stanach Zjednoczonych określiły jednak, że przeciętna dieta dorosłej osoby nie suplementowanej zawiera 7,0008,000 IU/dzień witaminy A (Russell-Briefel et al., ’85). Dlatego kobiety, które są zagrożone ciążą, powinny rozważyć całkowite spożycie witaminy A w diecie przed przyjęciem suplementów.

TABELA 2. Witamina A1 i syntetyczne retinoidy u ludzi

.

.

.

.

Substancja	Retinol ekwiwalenty .	IU/dzień	mg/dzień	mg/kg/dzień
Witamina A
Retinol i estry retinylu
RDA dla kobiet nieciężarnych2	800	2,640	0.8	0.015
RDA dla kobiet w ciąży2	l,000	3,300	10	0.018
Reported adult3 adverse levels	9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Najniższy poziom teratogenności	ND			.
Syntetyczne retinoidy
Izotretynoina
Dawka terapeutyczna			20-.80	1-2
Reported lowest teratogenic level				0.4
Etretinat
Etretinat
Dawka terapeutyczna			25	0.3-5.0
Reported lowest teratogenic level4				0.2

1 Retinol lub estry retinylowe
2 Patrz Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86

Opublikowano co najmniej siedem opisów przypadków niekorzystnego wyniku ciąży związanego z dziennym spożyciem witaminy A wynoszącym 25 000 IU lub więcej (Rosa et al., ’86). Autorzy ci przedstawili również niepublikowane informacje z jedenastu raportów Adverse Drug Reaction związanych ze stosowaniem witaminy A w czasie ciąży, które zostały złożone w FDA. Prawie wszystkie przypadki FDA są krótkie, retrospektywne raporty zniekształconych niemowląt lub płodów narażonych na suplementy 25.000 IU / dzień lub więcej witaminy A w czasie ciąży. Biases, które przyczyniły się do decyzji o zgłaszaniu lub publikowaniu tych przypadków wadliwych niemowląt narażonych na witaminę A są nieznane, ale prawdopodobnie są znaczne. Niektóre z tych niemowląt mają malformacje podobne do tych znalezionych wśród niemowląt narażonych na izotretynoinę; malformacje innych były zupełnie inne. W najlepszym przypadku można powiedzieć, że malformacje niektórych niemowląt narażonych na witaminę A pasują do wzorca malformacji widzianych wśród niemowląt narażonych na izotretynoinę. Nie ma badań epidemiologicznych, które dostarczają danych niezbędnych do określenia ryzyka poważnych wad rozwojowych po codziennej ekspozycji płodu na suplementy jakiejkolwiek dawki witaminy A.

Po początkowym raporcie trzech niemowląt z wadami rozwojowymi (Roche Laboratories ’83), dowody epidemiologiczne zaczęły się gromadzić, że izotretynoina jest ludzkim teratogenem (Rosa, ’83). Lammer i wsp. (’85) stwierdzili, że stosowanie izotretynoiny podczas wczesnej ciąży spowodowało poważne wady rozwojowe u prawie 20% narażonych płodów. Wady te dotyczyły struktur czaszkowo-twarzowych, ośrodkowego układu nerwowego, serca i grasicy. Niemowlęta narażone na izotretynoinę były 26 razy bardziej narażone na wady rozwojowe mózgu, serca lub uszu niż niemowlęta nienarażone. Wady rozwojowe mózgu obejmowały wodogłowie (kilka rodzajów), mikrocefalię, mikro- i makrodysgenezę móżdżku oraz inne nieprawidłowości, które mogą być spowodowane defektami migracji neuronów. Wady serca obejmowały nieprawidłowości przegrody aortalno-płucnej lub wady rozwojowe conotruncal (Lammer i Opitz, ’86). Wady rozwojowe twarzoczaszki obejmowały zniekształcone uszy zewnętrzne, zwężone/atretyczne przewody słuchowe zewnętrzne, mikrognatię, asymetrię twarzy i rozszczep podniebienia. Większość matek dotkniętych niemowląt przyjmowała dzienne dawki izotretynoiny na poziomie 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

Czy możemy ekstrapolować ze znanej teratogennej dziennej dawki izotretynoiny na równoważne spożycie witaminy A? Prawdopodobnie nie w tej chwili. Wiemy, że malformacje u zwierząt laboratoryjnych i ludzi po leczeniu izotretynoiną są uderzająco podobne. Jednak różnice farmakologiczne pomiędzy witaminą A i izotretynoiną utrudniają oszacowanie ilości każdego z tych związków, na które narażony jest embrion, gdy porównywalne ilości zostały przyjęte doustnie. Na przykład, względne stężenia teratogenne dla różnych retinoidów można określić przy użyciu całych hodowli zarodków gryzoni po implantacji; nie ma jednak powszechnie akceptowanych procedur ekstrapolacji tych danych na ciężarne osobniki ludzkie. Wreszcie, w pojedynczym przypadku, niezależnie od spożycia witaminy A, nie można przypisać przyczyny wad wrodzonych do witaminy A w oparciu o obecną wiedzę.

WNIOSKI

Podsumowując, przegląd witaminy A podniósł kwestie dotyczące jej teratogenności u ludzi. Istotne jest, aby ocenić te obawy w sposób systematyczny (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki i Vineis ’85).

1. Czy ludzkie badania kliniczne lub badania epidemiologiczne konsekwentnie wspierają koncepcję, że wysokie dawki witaminy A mogą być teratogenne i wytwarzać rozpoznawalną grupę wad rozwojowych?

Nie są dostępne żadne ludzkie badania epidemiologiczne. Chociaż nie są rozstrzygające, opisy przypadków sugerują, że wysokie dawki witaminy A mogą być teratogenne, ponieważ niektóre z niemowląt miały wady rozwojowe, które pasują do rozpoznawalnego wzorca, który wystąpił po ekspozycji ludzi na izotretynoinę.

2. Czy trendy sekularne ekspozycji na wysoką dawkę witaminy A i częstość występowania wad rozwojowych korelują?

Istnieją wystarczające informacje dotyczące trendów w ekspozycji na wysoką dawkę witaminy A i dotyczące wiedzy na temat wad, które mogą być wywołane przez stosowanie witaminy A.

3. Czy witamina A wywołuje wady rozwojowe u zwierząt doświadczalnych po narażeniu na dawki, które są farmakologicznie porównywalne do stosowania przez matkę (25 000 IU lub więcej) jednej lub kilku dawek jednostkowych dziennie produktów witaminy A, które są ogólnodostępne?

4. Czy częstość występowania wad rozwojowych jest związana z dawką i mieści się w zakresie farmakologicznym toksycznego narażenia u ludzi?

Dane nie są dostępne dla ludzi. Tak dla badań na zwierzętach

5. Czy jest biologicznie prawdopodobne, że duże dawki witaminy A mogą powodować wady wrodzone u ludzi?

Tak, izotretynoina jest znanym teratogenem u ludzi. Ponieważ izotretynoina i witamina A (retinol i estry retinylu) wywołują podobne wzorce wad rozwojowych u zwierząt, prawdopodobne jest, że w wywoływaniu wad rozwojowych biorą udział podobne mechanizmy patogenetyczne. Obecnie nie ma dowodów sugerujących, że witamina A powinna działać inaczej niż izotretynoina w ludzkim conceptusie. Beta-karoten, prowitamina A, nie powoduje toksyczności witaminy A, ani nie wykazuje teratogenności u zwierząt. Wszystkie te dane są zgodne ze specyficzną odpowiedzią teratogenną związaną z witaminą A.

LITERATURA CITED

• Editorial (1985) Vitamin A and teratogenesis Lancet, I:319320.
• Bauernfeind, J.C. (1983)Witamina A: technologia i zastosowania. World Rev. Nutr. Diet, 41:100199.
• Brent, R.L. (1978) Redakcja Metody oceny domniemanych ludzkich teratogenów. Teratology, 17:83.
• Brent, R.L. (1986a) Komentarz redakcyjny: Definition of a teratogen and the relationship to carcinogenicity (Definicja teratogenu i związek z rakotwórczością). Teratology 34:359360.
• Brent, R.L. (l986b) Evaluating the alleged teratogenicity of environmental agents. In Clinics in Perinatology, R.L. Brent, and D.A., Beckman, (eds). W.B. Saunders, Philadelphia, vol. 13, pp. 609613.
• Bollag, W. (1983) Witamina A i retinoidy. Od żywienia do farmakologii w dermatologii i onkologii. Lancet I:860863.
• Bollag, W., i A. Materia (1981) Od witaminy A do retinoidów w eksperymentalnej i klinicznej onkologii: Osiągnięcia, porażki i perspektywy. Ann. N.Y. Acad. Sci., 359: 923.
• Chytil, F., and D. Ong (1984) Cellular retinoid-binding proteins. ln: The Retinoids. M.B. Sporn, A.B. Roberts, and D S. Goodman, (eds.) Academic Press, New York, pp. 282377.
• Cohan, S.Q. (1953) Nadmierne spożycie witaminy A jako przyczyna anomalii wrodzonych u szczurów. Science, 117:535536.
• Davis, A. (1970) Let’s Eat Right to Keep Fit. New American Library, Bergenfield, NJ.
• DeLuca. L M., i S. Shapiro, eds. (1981) Modulacja. interakcji komórkowych przez witaminę A i pochodnych (retinoidów). Ann. N.Y. Acad. Sci., 359:1430.
• Food and Nutrition Board (1980) Zalecane dzienne normy, National Academy of Sciences.
• Geelen, J.A.G. (1979) Hiperwitaminoza A indukowane teratogenezę. CRC Crit. Rev. Toxicol., 6:351375.
• Goodman, D.S. (1984) Witamina A i retinoidy w zdrowiu i chorobie. N. Engl. J. Med., 310:10231031.
• Goodman, G.E., D.S. Alberts, D.L. Earnest, and F.L. Meyskens (1983) Phase I badania retinolu u pacjentów z rakiem. J. Clin. Oncol., 1:394399.
• Goulding, E.H., and R.M. Pratt (1986) Isotretinoin teratogenicity in mouse whole embryo culture. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:99112.
• Hemminki, K., and P. Vinels (1985) Extrapolation of the evidence on teratogenicity of chemicals between humans and experimental animals: Substancje chemiczne inne niż leki. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:251289.
• Howard, W.B., and C.C. Willhite (1986) Toxicity of retinoids in humans and animals. J. Toxicol. Toxin. Rev.; 5:5594.
• Hutchings, D.E., J. Gibbon, i M.A. Kauffman (1973) Maternal witaminy A nadmiar podczas wczesnego okresu płodowego: wpływ na uczenie się i rozwój w potomstwie. Dev. Psychobiol., 6:445457.
• Irving, D.W., C.C. Willhite, and D.T. Burk (1986) Morfogeneza izotretynoiny wywołane mikrocefalii i micrognathia studiował przez skaningowej mikroskopii elektronowej. Teratology, 34:141153.
• Kamm, J.J. (1982) Toksykologia, rakotwórczość, i teratogenność niektórych doustnie podawanych retinoidów. J. Am. Acad. Dermatol., 6:652659.
• Kamm, J.J., K.O. Ashenfelter, and C.W. Ehmann (1984) Preclinical and clinical toxicology of selected retinoids. In: The Retinoids. M. Sporn, A.B. Roberts, and D.S. Goodman, eds. Academic Press, New York, vol. n, pp. 287326.
• Kochhar, D.M., (1967) Teratogenic aktywność kwasu retinowego. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 70:398404.
• Kochhar, D.M. (1973) Rozwój kończyn w embrionach myszy. I Analiza teratogennych skutków kwasu retinowego. Teratology, 7:289298.
• Kochhar, D.M., and W.G. McBride (1986) Isotretinoin metabolizm i jego rola w teratogenezie u myszy i marmozet. Teratology, 33:47C.
• Kwarta, R.F., C.A. Kimmel, G.L. Kimmel, and W. Slikker (1985) Identification of the cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) within the embryonic mouse (CD-1) limb bud. Teratology 32:103111.
• Kwasigrouch, T.E., and D.M. Kochhar (1975) Locomotory behavior of limb bud cells. Efekty nadmiaru witaminy A in vivo i in vitro. Exp. Cell Res., 95:269278.
• Lammer E.J., and J.M. Opitz (1986) Anomalia DiGeorge jako wada rozwojowa pola. Am. J. Med. Genet. (Suppl.) 2:113127.
• Lammer, E.J., D.T. Chen, R.M. Hoar, N.D. Agnish, P.J. Benke, J.T. Braun, C.J. Curry, P.M. Fernhoff, A.W. Crix, LT. Lott, J.M. Richard, and S.C. Sun (1985) Retinoic acid embryopathy. N. Engl. J. Med., 313:837841.
• Maden, M., and D. Summerbell (1986) Retinoic acid-binding protein in the chick limb bud: Identification at developmental stages and binding affinities of various retinoids. J. Embryol. Exp. Morphol., 97:239250.
• Marin-Padilla, M., and V.H. Ferm (1965) Somite necrosis and developmental malformations induced by vitamin A in the golden hamster. J Embryol. Exp. Morphol, 13:18.
• Mooney, M.P., K.T. Hoyenga K.B. Hoyenga, and J.R.C. Morton (1981) Prenatal hypovitaminosis A i postnatal rozwoju behawioralnego w szczura. Neurobehav. Toxicol. Teratol., 3:14.
• Morriss, G.M. (1976) Abnormal cell migration as a possible factor in the genesis of vitamin A-induced craniofacial anomalies. W: New Approaches to the Evaluation of Abnormal Embryonic Development. D. Neubert and H.J. Merker, (eds.) Thieme, Stuttgart, pp. 678687.
• Olsen, J.A., C.D.B. Bridges, L. Packer, F. Chytil, and G. Wolfe (1983) The function of Vitamin A. Fed. Proc., 42:27402746.
• Pauling, L. (1986) Jak żyć dłużej i czuć się lepiej. W.H. Freeman and Co. New York.
• Roche Laboratories (lipiec, 1983) List do lekarzy.
• Rosa, F.W. (1983) Teratogenicity of isotretinoin., Lancet, II:513.
• Rosa, F.W., A.L. Wilk, and F.O. Kelsey (1986) Vitamin A congeners. Teratology, 33:355364.
• Russell-Briefel, R., A.W. Caggiula, and L.H. Kuller (1985) A comparison of three dietray methods for estimating vitamin A intake. Am. J. Epidemiol. 122:628636.
• Shenefelt, R;E. (1972) Morfogeneza malformacji u chomików spowodowane przez kwas retinowy. Relacja do dawki i etapu w leczeniu. Teratology, 5:103118.
• Shepard, T.H. (1973) Catalog of Teratogenic Agents. Wydanie 1. The Johns Hopkins University Press, Baltimore.
• Shepard, T.H. (1986) Human teratogenicity, Adv. Pediatr., 33:225268.
• Sporn, M., and A. Roberts (1983) Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Res.,43 30343040.
• Sporn, M.B., A.B. Roberts, and D.S. Goodman, (eds.) (1984) The Retinoids. Vols. I i II. Academic Press, New York.
• Stein, Z., J. Kline, and M. Kharrazi (1984) What is a teratogen? Iss. Rev. Teratol., 2:166194.
• Thorogood, P., L. Smith, A. Nicot, R. McGinty, and D. Garrod (1982) Effects of vitamin A on the behavior of migratory neural crest cells in vitro. J. Cell Sci.,57:331350.
• Underwood B.A. (1984) Witamina A w żywieniu zwierząt i ludzi. W: The Retinoids, Vol. I. M.B Sporn, A.B. Roberts, and D.S. Goodman, eds. Academic press, New York, pp. 282377.
• Underwood, B.A. (1986) Bezpieczne stosowanie witaminy A przez kobiety w okresie rozrodczym. Raport Międzynarodowej Grupy Konsultacyjnej Witamina A, kwiecień 1986.
• Vorhees, C.V., R.L. Brunner, C.R. McDaniel, i R.E. Butcher (1978) Związek wieku ciążowego do witaminy A indukowane postnatalnej dysfunkcji. Teratology, 17:271276.
• Webster, W.S., M.C. Johnston, E.J. Lammer, and K.S. Sulik (1986) Isotretinoin embryopathy and the cranial neural crest: an in vivo and in vitro study. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol., 6:211222.
• Willhite, C.C., and V. Balogh-Nair (1985) Teratogenic profile of retinylidene methyl nitrone and retinol in Swiss-Webster mice. Teratogenesis Carcinogen. Mutagen., 5:355363.
• Willhite, C.C., R.M. Hill, and D.W. Irving (1986) Isotretinoin induced craniofacial malformations in humans and hamsters. J. Craniofac. Genet. Dev. Bio., 2:193209.
• Wilson, J.G. (1977) Embriotoksyczność leków u człowieka. In: J.G. Wilson, and C. Fraser (eds.) Handbook of Teratology, Plenum Press, New York.
• Wolf, G. (1984) Multiple functions of vitamin A. Physiol. Rev., 64:873938.
  Zbinden, G. (1975a) Pharmacology of vitamin A acid (beta-all-transretinoic acid). Acta Dermatol. Venerol. (55 Suppl.), 74:2124.
• Zbinden, G. (1975b) Investigations on the toxicity of tretinoin administered systemically to animals. Acta Dermatol Venerol. (55 Suppl.), 74:3640.

1W swojej formie prowitaminy A, np. beta-karotenu, witamina A występuje w marchwi, pomidorach i wielu innych „czerwonych, żółtych i zielonych” warzywach. Jako retinol, witamina A znajduje się w oleju z dorsza i innych ryb, żółtkach jaj, serze, wątrobie i maśle.

© Copyright Teratology Society 1998-2002, 2003.
Proszę przeczytać nasze zrzeczenie się odpowiedzialności.