Thrifty geny dla otyłości, atrakcyjny, ale wadliwy pomysł, i alternatywna perspektywa: hipoteza 'drifty gene’

Przed nakreśleniem, dlaczego pomysł thrifty geny jest błędne, wyjaśnię, co oszczędny gen jest i jak to jest hipoteza, były one kiedyś korzystne. Oszczędny gen powoduje fenotyp, który jest „…wyjątkowo wydajny w przyjmowaniu i / lub wykorzystania żywności”.1 Sugeruje się, że nasze środowisko historyczne było punktowane przez okresy głodu. Prentice, 9 na przykład, stwierdził, że „głód był zawsze obecny nacisk selektywny na populacje ludzkie” i Chakravarthy i Booth12 stwierdził, że „nie było niczym niezwykłym dla naszych … przodków przechodzić okresy uczty (podczas obfitości żywności) przeplatane okresami głodu …” Prentice16 szczegółowe wiele przypadków historycznych głodówek jako bezpośredni dowód wspierający. Biorąc pod uwagę ten scenariusz naprzemiennej uczty i głodu, Prentice17 zasugerował, że „…adaptacje, które pozwoliły organizmowi szybko położyć tłuszczu w czasach nadmiaru żywności miałby przewagę przetrwania w odwrotnych okresach…głodu”. Po Neel,1 te geny są przypuszczalnie działać poprzez selekcję na spożycie żywności. Efekty na wydatki nie są dyskontowane, ale uważane za mniej prawdopodobne.16 Thrifty geny są sugerowane, aby być pozytywnie wybrane dla w historycznym środowisku uczta-famina, ponieważ podczas okresów uczty sprawiają, że ludzie tłuszczu. Ten tłuszcz zapewnia energię niezbędną do przeżycia jednostek podczas kolejnych głodów. Jak stwierdził Neel1 'Subsequently, during famines, individuals with the „thrifty” genotype would have a survival advantage because they relied on larger, previously stored energy to maintain homoeostasis, whereas those without „thrifty” genotypes would be at a disadvantage and less likely to survive’. Nacisk został więc początkowo położony na zwiększoną przeżywalność, ale drugą zaletą, zauważoną później, było to, że oszczędne geny mogą również podtrzymywać płodność podczas głodu. Jak stwierdził Prentice16 „…ta selekcja byłaby pośredniczona przez tłumienie płodności, jak również rzeczywistej śmiertelności” (patrz również Wells18). W środowisku charakteryzującym się ucztą i głodem, oszczędne geny są postulowane, aby być pozytywnie wybrane z powodu przetrwania i płodności korzyści nadane przez tłuszczu złożonego między głodu. W nowoczesnym społeczeństwie, gdzie jest wieczna obfitość żywności, te geny przygotować ich posiadaczy do głodu, które nigdy nie materializują się, a konsekwencją jest powszechna obesity.

Dlaczego ten argument jest wadliwy

Haldane25 był jednym z pierwszych, aby rozwinąć ilościowe traktowanie oczekiwania dla rozprzestrzeniania się korzystnego dominującego allelu mutanta (A) w porównaniu z alternatywnym allelem (a). Biorąc pod uwagę przewagę selektywną (k) wynoszącą tylko 0,001, czyli zwiększoną korzyść z przeżycia lub płodności wynoszącą tylko 0,1% dla nosicieli allelu A w porównaniu z homozygotą 'aa’, liczba pokoleń wymaganych do rozprzestrzenienia się allelu A z 1% loci populacji do 99% została obliczona na 16 500 pokoleń. Ludzie współcześni wyewoluowali z przodków hominidów w Afryce około 2 milionów lat temu. Z pokolenia czas około 20-30 lat, to równa się około 100 000-70 000 pokoleń. W związku z tym, jeśli korzystne mutacje (A) w potencjalnych oszczędnych genów powstały losowo w całym tym okresie, a te geny pod warunkiem selektywnej przewagi większej niż 0,1%, a następnie większość tych genów (około 80%) byłby ustalony na >99% częstości występowania. Pozostałe 20% mutacji wystąpiłoby w ciągu ostatnich 16 500 pokoleń i nie wzrosłoby jeszcze do >99% częstości występowania. Jeśli idea oszczędnych genów jest poprawna, wszyscy powinniśmy odziedziczyć korzystne mutacje w oszczędnych genach, a jeśli te mutacje powodują otyłość, jak sugeruje hipoteza, wszyscy powinniśmy być otyli. Jednak nawet w Stanach Zjednoczonych tylko 20-30% osób jest otyłych.26, 27 W rzeczywistości 30% Amerykanów nie ma nawet nadwagi i jest odpornych na przyrost masy ciała.28

Jednym z potencjalnych rozwiązań tego problemu z hipotezą oszczędnych genów może być to, że głód był czynnikiem napędzającym ewolucję oszczędnych genów przez znacznie krótszy okres czasu. W tej kwestii istnieje różnica zdań wśród zwolenników idei oszczędnych genów. Chakravarthy i Booth12 reprezentują stanowisko, że cała selekcja dla oszczędnych genów miała miejsce przed neolitem. Jest to zbieżne z twierdzeniem Prentice’a16 , że „głód był stale obecną cechą selektywną populacji ludzkich”. Z drugiej strony, Prentice17 twierdzi, że głód był siłą selektywną dopiero od czasu, gdy 12 000 lat temu rozwinęliśmy rolnictwo. Jak wyszczególniono powyżej, gdyby pozytywna selekcja działała na oszczędne geny przez 70 000-100 000 pokoleń, wszyscy bylibyśmy grubi. A co z alternatywną koncepcją, że głód wybierał oszczędne geny tylko przez ostatnie 12 000 lat (400-600 pokoleń)? Najwyraźniej każdy gen, który zapewniał tylko selektywną przewagę (k) 0,001, nie miałby szansy rozprzestrzeniania się w tym okresie: w takim przypadku wszyscy bylibyśmy szczupli.

Alternatywnym sposobem spojrzenia na ten problem jest odwrócenie pytania i zapytanie, jaka wartość selektywna byłaby konieczna, aby allel rozprzestrzenił się na 30% populacji w ciągu 600 pokoleń? (to znaczy, aby spowodować otyłość u 30% osobników). Modelowanie rozprzestrzeniania się alleli dominujących sugeruje, że k musiałoby wynosić około 0,03, aby wygenerować przesunięcie allelu z 1 do 30% w ciągu 600 pokoleń. Czyli różnica w przeżywalności lub płodności 3% między homozygotycznymi lub heterozygotycznymi nosicielami allelu A i homozygotycznymi nosicielami aa w każdym pokoleniu. W pozostałej części tego artykułu, zrobię sprawę, że różnica w przeżyciu lub płodności na pokolenie między otyłych i nie otyłych podmiotów, w wyniku ekspozycji na głód, jest niewystarczające do generowania obserwowanych genetyczne tło do obecnej epidemii.

Okresy braku bezpieczeństwa żywnościowego są stosunkowo powszechne i historycznie wystąpiły około raz na dekadę.29, 30 Te okresy, jednak bez śmiertelności są nieistotne dla selekcji genetycznej. Głód, ze znaczną śmiertelnością, był stosunkowo rzadki. Badania demograficzne sugerują, że klęski głodu występują mniej więcej raz na 150 lat (Dupaquier31 i Ho32), czyli mniej więcej raz na 5-7 pokoleń. Gdyby głody stanowiły siłę selektywną, każdy głód musiałby wiązać się z różnicą śmiertelności między nosicielami alleli A i a około 5-7 razy większą niż krytyczna wartość k na pokolenie 0,03. Różnica w śmiertelności pomiędzy otyłymi (AA lub Aa nosicielami) i chudymi (aa nosicielami) podczas głodu musiałaby wynosić od 15 do 21%.

Często sugeruje się, że śmiertelność głodowa waha się pomiędzy 20 a 60%. Jednak szacunki dotyczące wpływu głodu na śmiertelność są rutynowo zawyżane, często przez pomylenie efektów śmiertelności z emigracją. Nowsze klęski głodu, w przypadku których prowadzono lepsze rejestry, sugerują, że normalnie śmiertelność podczas nawet długotrwałych wieloletnich klęsk głodu rzadko przekracza 10% populacji (patrz referencje Speakman22, 23). Na przykład rysunek 1a przedstawia śmiertelność podczas chińskiego głodu „wielkiego skoku naprzód” w latach 1958-1960 w sześciu dystryktach wokół WuHu w Anhui.33 Dane te są szczególnie przydatne, ponieważ ograniczenia w przemieszczaniu się podczas tego głodu oznaczają, że śmiertelność nie jest mylona z emigracją. Całkowita śmiertelność w dwóch głównych latach głodu (1959 i 1960) wyniosła 12,1%, ale śmiertelność przed i po klęsce głodu wynosiła średnio 1,2% rocznie, zatem 9,7% w sumie można przypisać bezpośrednio klęsce głodu. Dostępne są dane dotyczące wielu klęsk głodu, z których wyłania się podobny schemat. Poziom raportowanej śmiertelności (na poziomie 5-12%) nie odpowiada 15-21% wzrostowi śmiertelności niezbędnemu do selekcji dla oszczędnych genów.

Although the mortality rates in famine do not appear high enough to select for thrifty genes, the difference between the observed mortality during famines of 5-12% and the required mortality between carriers and non-carriers of the thrifty genotype of 15-21% is not that great, and perhaps within the range of error in both these figures. Jeśli jednak przyjmiemy hojne założenie, że liczby te rzeczywiście się zgadzają, absolutnie cała śmiertelność podczas głodu musiałaby spaść na nosicieli nieoszczędnego allelu 'aa’. Wszelkie otyłe osoby noszące oszczędne genotypy Aa lub AA musiałyby być całkowicie pozbawione jakiejkolwiek śmiertelności. Hipoteza oszczędnych genów sugeruje, że nosiciele „oszczędnych genów” przetrwają, ponieważ odkładają tłuszcz między głodami. Wynika z tego, że głównym czynnikiem powodującym śmiertelność z powodu głodu jest wyczerpywanie się rezerw energetycznych, czyli głód, oraz że grubszym ludziom rezerwy te wyczerpują się wolniej. Zapisy dotyczące śmiertelności z powodu głodu pokazują jednak niezbicie, że większość osób podczas większości klęsk głodu nie umiera z głodu (np. referencje 34, 35, 36, 37). Istnieje kilka wyjątków, w których głód jest główną przyczyną śmierci, ale wydają się to być nietypowe klęski głodu na małych wyspach.38 Większość ludzi, w większości klęsk głodu, umiera z powodu chorób, szczególnie cholery i tyfusu, oraz zaburzeń takich jak biegunka.

Przyczyny śmiertelności spowodowanej klęską głodu są przewidywalnie złożone. Jednak ważnym czynnikiem, dlaczego ludzie się tych chorób i zaburzeń podczas głodu jest, w części, ponieważ są one głodne, a to zmusza ich do podejmowania katastrofalnych wyborów w ich wyboru żywności. Ludzie nagminnie jedzą padlinę i rozkładające się zwłoki, a takie nawyki znacznie zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia problemów żołądkowo-jelitowych, takich jak biegunka. Następuje ogólne załamanie warunków sanitarnych, a zasoby wody często ulegają skażeniu. Prowadzi to do warunków, w których rozprzestrzenia się cholera39 i tyfus. Wśród ofiar głodu częste są również zachorowania na ospę wietrzną i tyfus (np. Raoult i in.40). Biorąc pod uwagę powody, dla których większość ludzi umiera w czasie głodu, wydaje się mało prawdopodobne, aby ta śmiertelność była całkowicie ukierunkowana na początkowo szczupłe osoby, całkowicie oszczędzając osoby otyłe.

Można argumentować, że chociaż ostateczną przyczyną śmierci jest zwykle choroba, śmiertelność może być nadal ukierunkowana na osoby szczupłe. To dlatego, że chude osoby są bliżej głodu, a więc może zrobić biedniejszych wyborów żywności w desperacji, a oni mogą mieć gorsze układy odpornościowe czyniąc je bardziej podatne na choroby. Niektóre dowody potwierdzają ten punkt widzenia, ponieważ poważne wyniszczenie jest predyktorem ryzyka chorób i śmiertelności wśród ofiar głodu (Lindtjorn i in.41 oraz Collins i Myatt42). Wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest dobrym predyktorem ryzyka śmiertelności, ponieważ obrzęk głodowy często zawyża BMI.42

Jak wyniszczenie wiąże się z początkową masą ciała lub otłuszczeniem, pozostaje jednak niejasne – czynniki takie jak wiek, status społeczny, płeć i agresja rywalizacyjna mogą być bardziej znaczącymi czynnikami powodującymi wyniszczenie niż początkowa kondycja ciała (na przykład hipoteza uprawnienia do śmiertelności z powodu głodu; Sen43). Niestety, nie mamy danych na temat populacji osób mierzonych przed głodem pod kątem ich otłuszczenia ciała (lub nawet BMI) i wskazania, w jaki sposób te różnice przekładają się na przeżycie głodu. Mamy jednak wiele danych na temat śmierci podczas głodu, a schematy powtarzają się niemal we wszystkich klęskach głodu, dla których dysponujemy danymi. Ludzie, którzy umierają to dzieci poniżej 10 roku życia i osoby starsze powyżej 40 roku życia.44, 45, 46, 47 Jeśli chodzi o osoby powyżej 40 roku życia, to w większości przypadków przekazały one już swoje geny, a zatem ich śmiertelność mogła mieć jedynie pośredni wpływ, być może wpływając na prawdopodobieństwo śmiertelności wśród ich dzieci lub wnuków, ze względu na brak rozszerzonej opieki. Ponadto, śmiertelność u dzieci poniżej 10 lat nie może być ewentualnie stronniczy w kierunku chudego nad otyłością, ponieważ otyłość u dzieci była praktycznie nieznana we wszystkich populacjach do bardzo niedawna.

Podsumowanie wpływu oszczędnych genów na śmiertelność

Podsumowując powyższe argumenty, jeśli przyjąć stanowisko przyjęte przez Prentice’a17, że selekcja sprzyjająca oszczędnym genom występowała tylko przez ostatnie 12 000 lat, poziomy śmiertelności podczas głodu i demografia tej śmiertelności nie zapewniają wystarczającej siły selektywnej, by sprzyjać rozprzestrzenianiu się oszczędnych genów na 30% populacji. Pozostawia nam to kilka alternatywnych rozwiązań. Po pierwsze, propozycja Chakravarthy’ego i Bootha12 , że głody rozciągały się aż do zarania rodzaju Homo, może być poprawna, ale w takim przypadku wszyscy odziedziczylibyśmy oszczędność w naszych genach i wszyscy bylibyśmy otyli – czym oczywiście nie jesteśmy. Po drugie, śmiertelność podczas głodu może nie być ważnym czynnikiem. Otyły nie może umrzeć częściej w głodu, ale mogą one być w stanie kontynuować hodowlę, a tym samym czerpać korzyści płodności. Po trzecie, cały pomysł może być błędny, a genetyczna podstawa epidemii otyłości może być spowodowana jakimś zupełnie innym procesem. W innym miejscu argumentowałem za tą trzecią możliwością.24 Zakończę ten artykuł rozważając alternatywną sugestię, że to różnice w płodności pomiędzy otyłymi i szczupłymi podmiotami podczas głodu zapewniają selektywną presję na oszczędne geny, a następnie rozwinę alternatywny proces przedstawiony wcześniej.

Famina i płodność

Sugestia, że osoby otyłe zachowują wyższą płodność podczas głodu ma wiele do zaoferowania. Sugestia jest, że poziom tkanki tłuszczowej w organizmie mają istotne implikacje dla funkcji reprodukcyjnych, i że gdy tłuszcz ciała spada poniżej krytycznego poziomu, funkcje reprodukcyjne są wyłączone.48, 49, 50 Otyli ludzie wchodzący w głód teoretycznie osiągnąć ten próg dla trwałego stanu reprodukcyjnego później, a w konsekwencji zachować płodność na dłużej. Dowody na to, że klęski głodu mają głęboki wpływ na płodność są znacznie silniejsze niż słabe dowody dotyczące efektów śmiertelności podsumowane powyżej. Na przykład, Rycina 1b przedstawia płodność podczas głodu „wielkiego skoku naprzód” w Chinach dla tego samego obszaru, co statystyki śmiertelności na Rycinie 1a.33 Wskaźnik urodzeń przed głodem w latach 1956-1958 wynosi średnio około 36 urodzeń na 1000 osób, ale w latach głodu 1959 i 1960 oraz w następnym roku 1961 spada odpowiednio do 21,0, 8,6 i 11,1 urodzeń na 1000 osób (średnio tylko około 13 urodzeń na 1000). Ten poziom płodności jest o 60% niższy niż przed okresem głodu. Jeśli ta płodność była skierowana w stronę osobników, którzy przed głodem byli otyli, otyli nosiciele oszczędnego allelu „A” mieliby z łatwością wystarczającą przewagę selektywną, by rozprzestrzenić oszczędne geny w ciągu 10 000 lat od narodzin rolnictwa (k=0,15-0,21).

Jednakże istnieje problem z tym wyliczeniem. Po klęsce głodu wskaźnik urodzeń nie wraca do poziomu sprzed klęski, czyli 36 urodzeń rocznie, ale zamiast tego wzrasta do około 50 urodzeń rocznie, a ten podwyższony wskaźnik utrzymuje się co najmniej przez 4 lata, o których piszą St Clair i in.33 Ten efekt odbicia po klęsce głodu całkowicie równoważy obniżoną płodność w latach głodu. Jeśli weźmie się pod uwagę okno średniej płodności, które obejmuje okres głodu i lata bezpośrednio po nim następujące, efekt głodu na płodność jest praktycznie zerowy. W przypadku głodu w WuHu (ryc. 1b), średnia płodność w latach 1956-1958 wynosiła 35,6 urodzeń rocznie na 1000 osób, a w latach 1959-1965 – 34,8 (t=0,1, P=0,92). Mogło to być odosobnionym przypadkiem, w którym zmiany w stylu życia ludności prowadziły z czasem do podwyższonych wskaźników urodzeń, ale badania kilku różnych klęsk głodu ujawniają podobne efekty. Na przykład, wskaźniki poboru do armii holenderskiej 18-letnich mężczyzn z rodzin wykonujących pracę fizyczną, 18 lat po zimowej klęsce głodu w Holandii w latach 1944-1945 (ryc. 2), pokazują spadek rekrutacji, który odpowiadałby spadkowi liczby poczęć w czasie głodu, a następnie wzrost rekrutacji odpowiadający okresowi bezpośrednio po klęsce głodu.51 Zmian tych nie zaobserwowano w przyległych obszarach kraju, które nie były dotknięte klęską głodu (ryc. 2). Efekt netto głodu, biorąc pod uwagę nie tylko spadek płodności w czasie głodu, ale także odbudowę po nim, ponownie jest praktycznie zerowy. Niewielkie różnice w ogólnej płodności, nawet jeśli są one ukierunkowane na osoby otyłe, są niewystarczające, aby uratować hipotezę oszczędnego genu.

Istnieje kilka dalszych problemów z argumentem płodności. Dowody sugerują, że bodźcem powodującym wyłączenie układu rozrodczego nie jest tak naprawdę bezwzględny poziom otłuszczenia ciała, ale natychmiastowe doświadczenie nierównowagi energetycznej i wewnątrzkomórkowego statusu utleniania paliwa.52, 53 Niepłodność głodowa prawdopodobnie dlatego dotyka ludzi otyłych tak samo jak ludzi szczupłych, ponieważ oboje są narażeni na poważną negatywną nierównowagę energetyczną. Ponadto, spadek aktywności reprodukcyjnej będzie również, po części, odzwierciedlać zmienione warunki społeczne. Na przykład, pary są często rozdzielone na przedłużające się okresy podczas głodu, ponieważ jeden partner opuszcza w poszukiwaniu żywności. Te czynniki społeczne byłyby mało prawdopodobne, aby być stronnicze w odniesieniu do stanu ciała. Ponadto, dowody wskazują, że otyłość ma negatywny wpływ na wydajność reprodukcyjną zarówno w modelach zwierzęcych54 i ludzi.55, 56, 57, 58 Nawet jeśli nie było uprzedzenie płodności w kierunku otyłych osobników podczas głodu, to prawdopodobnie zostałoby skompensowane przez szkodliwe skutki otyłości między głodu, które obejmują znacznie dłuższe okresy.

Jednak uznajmy, że się mylę. Wyobraźmy sobie, że głody spowodowały selekcję oszczędnych genów, a moje interpretacje poziomów i wzorców śmiertelności głodowej i płodności są błędne. Jak moglibyśmy bezpośrednio przetestować ten pomysł? Najprostszym sposobem na sprawdzenie hipotezy „oszczędnego genu” jest zbadanie poziomu otyłości wśród populacji w okresach pomiędzy klęskami głodu. Jeśli nastąpiła selekcja na „oszczędne geny”, to populacja posiadająca te geny musi stać się otyła pomiędzy głodami. Jeśli nie wykazują fenotypu otyłości, to nie sposób dostrzec, w jaki sposób mogliby czerpać korzyść ze swojego oszczędnego genotypu. Zaletą posiadania oszczędnych genów we wszystkich opublikowanych do tej pory sformułowaniach hipotezy jest to, że osobnicy między głodami tyją.

Wcześniej podsumowałem niektóre dane dotyczące stanu ciała współczesnych społeczności łowców-zbieraczy i rolników produkujących na własne potrzeby (na przykład referencje59, 60, 61, 62, 63) pokazujące, że między głodami ludzie ci nie tyją.22, 23 Można jednak wysunąć argument, że są to niewłaściwe populacje do badania, ponieważ społeczeństwa te nigdy nie rozwinęły zorganizowanego rolnictwa, a więc nie były narażone na „prawdziwe klęski głodu” sensu 17. Brak wzrostu otłuszczenia w tych populacjach może faktycznie wspierać interpretację, że głód i selekcja oszczędnych genów wystąpiły w ciągu ostatnich 12 000 lat tylko w społeczeństwach, które rozwinęły rolnictwo. Jednakże, jeśli ktoś bada historyczne poziomy otyłości (przed niedawną epidemią) w społeczeństwach, które rozwinęły rolnictwo, w okresach między głodem, znajdziemy ten sam wzór. Na przykład w Stanach Zjednoczonych pod koniec lat 90. XIX wieku poziom otyłości wynosił tylko około 3%,64 jednak populacje te nie doświadczyły klęski głodu od 1816 roku, co było wystarczającym czasem dla osób wyrażających oszczędny genotyp, aby wykorzystać swoje geny do zdeponowania sporego zapasu tłuszczu.