SIDE EFFECTS
Clinical Trials Experience
Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównać z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce.
Tribenzor
W kontrolowanym badaniu produktu Tribenzor, pacjenci byli randomizowani do Tribenzoru (olmesartan medoksomil/amlodypina/hydrochlorotiazyd 40/10/25 mg), olmesartanu medoksomilu/amlodypiny 40/10 mg, olmesartanu medoksomilu/hydrochlorotiazydu 40/25 mg lub amlodypiny/hydrochlorotiazydu 10/25 mg. Pacjenci, którzy otrzymywali potrójną terapię skojarzoną, byli leczeni przez okres od dwóch do czterech tygodni jedną z trzech podwójnych terapii skojarzonych. Dane dotyczące bezpieczeństwa z tego badania uzyskano u 574 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali produkt Tribenzor przez 8 tygodni.
Częstość występowania działań niepożądanych była podobna u mężczyzn i kobiet, pacjentów w wieku <65 lat i pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy oraz pacjentów rasy czarnej i pacjentów rasy innej niż czarna. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 4% pacjentów leczonych produktem Tribenzor 40/10/25 mg w porównaniu z 1% pacjentów leczonych olmesartanem medoksomilem/amlodypiną 40/10 mg, 2% pacjentów leczonych olmesartanem medoksomilem/hydrochlorotiazydem 40/25 mg i 2% pacjentów leczonych amlodypiną/hydrochlorotiazydem 10/25 mg. Najczęstszą przyczyną przerwania stosowania produktu Tribenzor były zawroty głowy (1%).
Zawroty głowy były jednym z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych z częstością występowania od 1,4% do 3,6% u osób kontynuujących podwójną terapię skojarzoną w porównaniu z 5,8% do 8,9% u osób, które przeszły na produkt Tribenzor.
Inne najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 2% badanych, przedstawiono w poniższej tabeli:
Tabela 1
| Działanie niepożądane | OM40/ AML10/ HCTZ25 mg (N = 574) n (%) |
OM40/ AML10 mg (N =. 596) n (%) |
OM40/ HCTZ25 mg (N = 580) n (%) |
AML10/ HCTZ25 mg (N = 552) n (%) |
| Obrzęki obwodowe | 44 (7.7) | 42 (7.0) | 6 (1.0) | 46 (8.3) |
| Ból głowy | 37 (6.4) | 42 (7.0) | 38 (6.6) | 33 (6.0) |
| Zmęczenie | 24 (4.2) | 34 (5.7) | 31 (5.3) | 36 (6.5) |
| Zapalenie przełyku | 20 (3.5) | 11 (1.8) | 20 (3.4) | 16 (2.9) |
| Skurcze mięśni | 18 (3.1) | 12 (2.0) | 14 (2.4) | 13 (2.4) |
| Nudności | 17 (3.0) | 12 (2.0) | 22 (3.8) | 12 (2.2) |
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 16 (2.8) | 26 (4.4) | 18 (3.1) | 14 (2.5) |
| Biegunka | 15 (2.6) | 14 (2.3) | 12 (2.1) | 9 (1.6) |
| Zakażenie dróg moczowych | 14 (2.4) | 8 (1.3) | 6 (1.0) | 7 (1.3) |
| Obrzęk stawów | 12 (2.1) | 17 (2.9) | 2 (0.3) | 16 (2.9) |
Omdlenia zgłaszało 1% uczestników badania Tribenzor w porównaniu z 0,5% lub mniej w pozostałych grupach leczenia.
Olmesartan medoksomil
Olmesartan medoksomil oceniano pod względem bezpieczeństwa stosowania u ponad 3825 pacjentów/podmiotów, w tym u ponad 3275 pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego w badaniach kontrolowanych. Doświadczenie to obejmowało około 900 pacjentów leczonych przez co najmniej 6 miesięcy i ponad 525 pacjentów leczonych przez co najmniej 1 rok. Leczenie olmesartanem medoksomilem było dobrze tolerowane, z częstością występowania działań niepożądanych podobną do obserwowanej w przypadku placebo. Działania niepożądane były na ogół łagodne, przemijające i bez związku z dawką olmesartanu medoksomilu.
Amlodypina
Amlodypina została oceniona pod względem bezpieczeństwa stosowania u ponad 11 000 pacjentów w amerykańskich i zagranicznych badaniach klinicznych.
Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu
Podane poniżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane podczas stosowania poszczególnych składników produktu Tribenzor po zatwierdzeniu. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
Olmesartan Medoxomil
W doświadczeniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:
Ciało jako całość: astenia, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, obrzęk obwodowy
Przewód pokarmowy: wymioty, biegunka, enteropatia śluzowatopodobna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiperkaliemia
Mięśniowo-szkieletowe: rabdomioliza
Układ moczowo-płciowy: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Skóra i przydatki: łysienie, świąd, pokrzywka
Dane z jednego badania kontrolowanego i badania epidemiologicznego sugerują, że olmesartan w dużych dawkach może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe (CV) u pacjentów z cukrzycą, ale ogólne dane nie są rozstrzygające. W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu ROADMAP (Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention trial, n=4447) oceniano stosowanie olmesartanu w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. Badanie spełniło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim było opóźnienie wystąpienia mikroalbuminurii, ale olmesartan nie miał korzystnego wpływu na spadek wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Stwierdzono zwiększoną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (nagły zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, udar mózgu zakończony zgonem, zgon z powodu rewaskularyzacji) w grupie otrzymującej olmesartan w porównaniu z grupą placebo (15 olmesartan vs. 3 placebo, HR 4,9, 95% przedział ufności , 1.4, 17), ale ryzyko zawału mięśnia sercowego bez zgonu było mniejsze w przypadku olmesartanu (HR 0,64, 95% CI 0,35, 1,18).
Badanie epidemiologiczne obejmowało pacjentów w wieku 65 lat i starszych z ogólną ekspozycją > 300 000 pacjento-lat. W podgrupie pacjentów z cukrzycą otrzymujących olmesartan w dużych dawkach (40 mg/d) przez > 6 miesięcy, wydawało się, że istnieje zwiększone ryzyko zgonu (HR 2,0, 95% CI 1,1, 3,8) w porównaniu z podobnymi pacjentami przyjmującymi inne blokery receptora angiotensyny. Z kolei stosowanie olmesartanu w dużych dawkach u pacjentów bez cukrzycy wydawało się być związane ze zmniejszonym ryzykiem zgonu (HR 0,46, 95% CI 0,24, 0,86) w porównaniu z podobnymi pacjentami przyjmującymi inne blokery receptora angiotensyny. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami otrzymującymi mniejsze dawki olmesartanu w porównaniu z innymi blokerami angiotensyny lub otrzymującymi terapię przez < 6 miesięcy.
Ogółem, dane te budzą obawy o możliwe zwiększone ryzyko CV związane ze stosowaniem olmesartanu w dużych dawkach u pacjentów z cukrzycą. Istnieją jednak obawy co do wiarygodności stwierdzenia zwiększonego ryzyka CV, w szczególności obserwacja w dużym badaniu epidemiologicznym korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów bez cukrzycy, o wielkości podobnej do niekorzystnych wyników u pacjentów z cukrzycą.
Amlodypina
Następujące zdarzenie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadko, a związek przyczynowy jest niepewny: ginekomastia. W doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, w związku ze stosowaniem amlodypiny zgłaszano żółtaczkę i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie odpowiadające cholestazie lub zapaleniu wątroby), w niektórych przypadkach na tyle ciężkie, że wymagały hospitalizacji. Raporty po wprowadzeniu produktu do obrotu ujawniły również możliwy związek między zaburzeniami pozapiramidowymi a stosowaniem amlodypiny.
Hydrochlorotiazyd
Rak skóry nieczerniakowy
Hydrochlorotiazyd jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry nieczerniakowego. W badaniu przeprowadzonym w systemie Sentinel, zwiększone ryzyko dotyczyło głównie raka kolczystokomórkowego (SCC) oraz białych pacjentów przyjmujących duże dawki kumulacyjne. Zwiększone ryzyko SCC w ogólnej populacji wynosiło w przybliżeniu 1 dodatkowy przypadek na 16 000 pacjentów na rok, a w przypadku białych pacjentów przyjmujących dawkę kumulacyjną ≥50 000 mg wzrost ryzyka wynosił w przybliżeniu 1 dodatkowy przypadek SCC na każde 6 700 pacjentów na rok.
Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Tribenzor (Olmesartan Medoxomil Amlodipine Hydrochlorothiazide Tablets)
.